복부내 감염 합병증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자에서 4.7%(15/316), 대조약을 투여받은 환자에서 2.6%(8/307)가 사망하였으나, 사망한 환자들은 중대한 합병증과 중증 감염증으로 인하여 사망한 것이며, 시험자의 판단으로 이 약과의 연관성은 없다고 여겨졌다.
기타 부작용
1) 성인
임상시험에서 1,954명의 환자가 이 약을 투여받았다.; 몇 임상시험에서는 이 약의 투여 후 적절한 경구 항균제로 교체되었다.
임상시험에서 보고된 이상반응의 대부분은 경증 내지 중등도이었으며, 이상반응으로 인하여 이 약의 투여를 중단한 환자는 전체 중 4.7% 이었다.
다음 표1은 임상시험에서 1.0% 이상의 환자에서 발생한 이상반응을 나타낸 것이다.
경구 항균제로 교체한 환자를 포함하여 이 약을 투여받은 모든 환자에서 약물과 관련된 것으로 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설사(5.5%), 주사부위 혈관 합병증(3.7%), 구역(3.1%), 두통(2.2%), 질염(2.1%), 정맥염/혈전성정맥염(1.3%), 구토(1.1%) 이었다.
표1.
임상시험에서 투여기간 및 14일 추적기간 동안
이 약을 투여받은 성인환자 1.0% 이상에서 보고된 이상반응의 발생빈도(%)
이상반응
이 약*
1 g/일
(N=802)
Piperacillin/Tazobactam*
3.375 g, 매6시간마다
(N=774)
이 약†
1 g/일
(N=1152)
Ceftriaxone†
1 혹은 2 g/일
(N=942)
국소
혈관 외 유출
주사부위 합병증
정맥염/혈전성정맥염
1.9
7.1
1.9
1.7
7.9
2.7
0.7
5.4
1.6
1.1
6.7
2.0
전신
무기력/피로
부종/종창
발열
복통
흉통
혈압상승
혈압강하
빈맥
위산역류
구강 칸디다증
변비
설사
소화불량
구역
구토
다리 통증
불안
정신상태 변화‡
어지러움
두통
불면
기침
인두염
수포음/건성수포음
호흡장애
홍반
가려움증
발진
질염
1.2
2.5
3.4
5.0
3.6
1.5
1.6
2.0
1.6
1.6
0.1
4.0
10.3
1.1
8.5
3.7
1.1
1.4
5.1
2.1
5.6
3.2
1.6
2.6
0.7
1.1
1.0
1.6
2.0
2.5
1.4
0.9
1.6
2.5
6.6
4.8
1.4
1.4
1.4
1.3
0.9
1.3
5.4
12.1
0.6
8.7
5.3
0.5
1.3
3.4
3.0
5.4
5.2
1.7
1.8
1.4
1.0
0.4
1.7
2.6
3.1
1.0
1.2
1.3
2.9
2.3
4.3
1.0
0.7
1.0
1.3
1.1
1.4
3.3
9.2
1.0
6.4
4.0
0.4
0.8
3.3
1.5
6.8
3.0
1.3
1.0
1.1
0.5
0.2
1.2
1.0
2.3
3.3
1.1
1.6
3.3
3.4
3.9
2.5
1.0
1.2
0.7
0.6
1.9
3.1
9.8
1.6
7.4
4.0
0.3
1.2
2.5
2.1
6.9
4.1
0.5
2.4
0.6
1.0
0.2
1.2
1.9
1.5
3.7
* 제IIb/III상 복잡성 복부내 감염, 복잡성 피부 및 피부조직 감염, 급성 골반 감염에 대한 임상시험 포함.
† 제IIb/III상 지역사회획득성폐렴, 복잡성 요로감염 및 제IIa상 임상시험 포함.
‡ 동요, 혼란, 방향감각 상실, 인지능력의 저하, 정신상태의 변화, 기면, 혼미 등.
임상시험에서 시험기간 및 14일간 추적조사동안 이 약을 투여받은 환자의 0.5%, Piperacillin/Tazobactam을 투여받은 환자의 0.3%, ceftriaxone을 투여받은 환자의 0% 에서 발작이 보고되었다(3.
289명의 성인 당뇨환자를 대상으로 당뇨성 족부감염 치료를 위해 이 약을 투여한 임상시험 결과 이상반응 양상은 이전 임상시험에서 관찰된 것과 전반적으로 유사하였다.
476명의 성인환자를 대상으로 직장결장수술로 인한 수술부위 감염을 예방하기 위해 이 약 1 g을 수술 전 투여한 임상시험 결과 비경구 요법 중 발생한, 이전 임상시험에서 나타나지 않았으며 약물과 관련이 있는 것으로 판단된 이상반응은 동서맥이었다
(발생율: 0.1 % - 1.0 %).
2) 소아
임상시험에서 384명의 환자가 이 약을 투여받았다.; 몇 임상시험에서는 이 약의 투여 후 적절한 경구 항균제로 교체되었다.
소아 환자에서 나타난 이상반응은 전반적으로 성인과 유사하였다.
다음 표2는 임상시험에서 1.0% 이상의 환자에서 보고된 이상반응을 나타낸 것이다.
경구 항균제로 교체한 환자를 포함하여 이 약을 투여받은 소아환자에서 약물과 관련된 것으로 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설사(6.5%), 주입부위 통증(5.5%), 주입부위 홍반(2.6%), 구토(2.1%)였다.
표2.
임상시험에서 투여기간 및 14일 추적기간 동안
이 약을 투여받은 소아환자 1.0% 이상에서 보고된 이상반응의 발생빈도(%)
이상반응
이 약*†
(N=384)
Ceftriaxone*
(N=100)
Ticarcillin/
Clavulanate†
(N=24)
국소
주입부위 홍반
주입부위 경화
주입부위 통증
주입부위 정맥염
주입부위 종창
주입부위 열감
3.9
1.0
7.0
1.8
1.8
1.3
3.0
1.0
4.0
3.0
1.0
1.0
8.3
0.0
20.8
0.0
4.2
4.2
전신
복통
상부 복통
변비
설사
연변
구역
구토
발열
복부농양
단순포진
비인두염
상기도감염
바이러스성인두염
체온저하
어지러움
두통
기침
천명
피부염
가려움증
기저귀피부염
발진
4.7
1.0
2.3
11.7
2.1
1.6
10.2
4.9
1.0
1.0
1.6
2.3
1.0
1.6
1.6
4.4
4.4
1.0
1.0
1.6
4.7
2.9
3.0
2.0
0.0
17.0
0.0
0.0
11.0
6.0
0.0
1.0
6.0
3.0
0.0
1.0
0.0
4.0
3.0
0.0
1.0
0.0
4.0
2.0
4.2
0.0
0.0
4.2
0.0
0.0
8.3
8.3
4.2
4.2
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
8.3
* 제IIb상 복잡성 피부 및 피부조직 감염, 지역사회 획득성 폐렴, 복잡성 요로감염에 대한 임상시험 포함.
이 임상시험에서 생후 3개월에서 12세 소아 환자는 이 약 (1일 2회 15 mg/kg 정맥투여, 1일 최대투여용량 1 g) 또는 ceftriaxone (50 mg/kg/일을 2회 분할 정맥투여, 최대투여용량 2 g)을 투여받음.
13세에서 17세 환자는 이 약 1일 1회 1g을 정맥투여받거나 ceftriaxone 50 mg/kg/일을 1일 1회 정맥투여받음.
† 제IIb상 급성골반감염, 복잡성 복부내 감염에 대한 임상시험 포함.
이 임상시험에서 생후 3개월에서 12세 소아 환자는 이 약 (1일 2회 15 mg/kg 정맥투여, 1일 최대투여용량 1 g)을 투여받음.
13세에서 17세 환자는 이 약 (1일 1회 1g)을 정맥투여받거나 ticarcillin/clavulanate (60 kg 미만인 환자는 50 mg/kg, 60 kg 초과인 환자는 3.0 g을 1일 4회 내지 6회)를 투여받음.
이 약을 투여받은 환자에서 0.5% 초과 1.0% 미만의 빈도로 보고된 기타 이상반응을 발현부위별로 아래에 분류하였다.:
- 일반장애 및 투여부위 상태: 흉통, 주입부위 가려움증
- 감염: 칸디다증, 이염, 경구 칸디다증
- 대사 및 영양: 식욕 감소
- 근골격계 및 결합조직장애: 관절통
- 신경계 장애: 기면
- 정신계 장애: 불면증
- 생식계 및 유방장애: 생식기 발진
- 호흡기계, 흉부 및 종격장애: 흉막삼출, 비염, 콧물
- 피부 및 피하조직 장애: 아토피성 피부염, 홍반성 발진, 피부손상
- 혈관 장애: 정맥염
3) 시판 후 조사: 다음 이상반응이 시판 후 사용에서 보고되었다.
- 면역계: 아낙필락시양 반응을 포함한 과민증
- 정신계: 정신 상태 변화 (초조, 공격, 섬망, 지남력장애, 정신상태 변화 포함)
- 신경정신계: 의식 저하, 운동이상, 보행장애, 환각, 간대성근경련, 떨림, 뇌병증
- 위장관장애: 치아염색
- 피부 및 피하조직계: 급성 전신성 발진성 농포증(AGEP), 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물반응 (DRESS 증후군), 두드러기, 과민성 혈관염
- 근골격 및 결합조직: 근육쇠약
4) 임상검사상 이상반응:
(1) 성인
임상시험에서 이 약을 투여받은 성인환자의 1.0% 이상에서 보고된 임상검사상 이상반응은 다음 표3과 같다.
임상시험에서 경구 항균제로 교체한 환자를 포함, 이 약을 투여받은 모든 성인환자의 1.0% 이상에서 투여기간 동안 보고된 약물과 관련된 임상검사상 이상반응은 ALT 상승(6.0%), AST 상승(5.2%), 혈청 alkaline phosphatase 상승(3.4%), 혈소판수 증가(2.8%), 호산구 상승(1.1%) 등이었다.
임상검사상 이상반응으로 인하여 이 약의 투여를 중단한 환자는 0.3% 이었다.
표3.
임상시험에서 투여기간 및 14일 추적기간 동안 이 약을 투여받은
성인환자의 1.0% 이상에서 보고된 임상검사상 이상반응의 발생빈도*(%)
임상검사상 이상반응
이 약‡
1 g/일
(N=766†)
Piperacillin/Tazobactam‡
3.375 g, 매6시간마다
(N=755†)
이 약§
1 g/일
(N=1122†)
Ceftriaxone§
1 혹은 2 g/일
(N=920†)
ALT 상승
AST 상승
혈청 알부민 감소
혈청 alkaline phosphatase 증가
혈청 크레아티닌 증가
혈당 증가
혈청 칼륨 감소
혈청 칼륨 증가
총 혈청 빌리루빈 증가
호산구 증가
헤마토크릿 감소
헤모글로빈 감소
혈소판수 감소
혈소판수 증가
호중구 감소
프로트롬빈 시간 증가
백혈구 감소
뇨중 적혈구 증가
뇨중 백혈구 증가
8.8
8.4
1.7
6.6
1.1
1.2
1.7
1.3
1.7
1.1
3.0
4.9
1.1
6.5
1.0
1.2
0.8
2.5
2.5
7.3
8.3
1.5
7.2
2.7
2.3
2.8
0.5
1.4
1.1
2.9
4.7
1.2
6.3
0.3
2.0
0.7
2.9
3.2
8.3
7.1
0.9
4.3
0.9
1.7
1.8
0.5
0.6
2.1
3.4
4.5
1.1
4.3
1.5
0.3
1.5
1.1
1.6
6.9
6.5
1.6
2.8
1.2
2.0
2.4
0.7
1.1
1.8
2.4
3.5
1.0
3.5
0.8
0.9
1.4
1.0
1.1
* 임상검사상 이상반응이 나타난 환자수/본 임상검사를 실시한 환자수
† 1개 이상의 임상검사를 실시한 환자수
‡ 제IIb/III상 복잡성 복부내 감염, 복잡성 피부 및 피부 조직 감염, 급성 골반 감염에 대한 임상시험 포함.
§ 제IIb/III상 지역사회획득성폐렴, 복잡성 요로감염 및 제IIa상 임상시험 포함.
임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 중 0.1% ~ 1.0%에서 투여기간 동안 보고된 기타 임상검사상 이상반응: 혈중요소질소(BUN), 직접/간접 혈청 빌리루빈, 혈청나트륨, 단핵구, PTT(partial thromboplastin time), 신장 상피세포의 증가, 혈청 중탄산염(bicarbonate) 감소.
289명의 성인 당뇨환자를 대상으로 당뇨성 족부감염 치료를 위해 이 약을 투여한 임상시험 결과 임상검사상 이상반응 양상은 이전 임상시험에서 관찰된 것과 전반적으로 유사하였다.
476명의 성인환자를 대상으로 직장결장수술로 인한 수술부위 감염을 예방하기 위해 이 약 1 g을 수술 전 투여한 임상시험 결과 비경구 요법 중 발생한 약물과 관련된 추가적인 임상검사상 이상반응은 없었다.
(2) 소아
임상시험에서 이 약을 투여받은 소아환자의 1.0% 이상에서 보고된 임상검사상 이상반응은 다음 표4와 같다.
임상시험에서 경구 항균제로 교체한 환자를 포함, 이 약을 투여받은 모든 소아환자의 2.0% 이상에서 투여기간 동안 보고된 약물과 관련된 임상검사상 이상반응은 호중구수 감소(3.0%), ALT 상승(2.2%), AST 상승(2.1%) 이었다.
표 4.
임상시험에서 투여기간 및 14일 추적기간 동안 이 약을 투여받은
소아환자의 1.0% 이상에서 보고된 임상검사상 이상반응의 발생빈도*(%)
임상검사상 이상반응
이 약
(n†=379)
Ceftriaxone
(n†=97)
Ticarcillin/
Clavulanate
(n†=24)
ALT 상승
Alkaline Phosphatase 증가
AST 상승
호산구수 증가
호중구수 감소
혈소판수 증가
3.8
1.1
3.8
1.1
5.8
1.3
1.1
0.0
1.1
2.1
3.1
0.0
4.3
0.0
4.3
0.0
0.0
8.7
* 임상검사를 실시한 환자 중 임상검사상 이상반응이 나타난 환자 백분율; 300명 이상 검사를 실시하였음.
† 1개 이상의 임상검사를 실시한 환자수
임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 중 투여기간 동안 0.5% ~ 1.0%에서 보고된 기타 임상검사상 이상반응: 백혈구수 감소, 단백뇨.
5) 국내 시판 후 임상시험
국내에서 성인 총 271명을 대상으로 복잡성 요로감염에 대하여 사용성적 조사 이외 별도로 시판 후 임상시험이 실시되었다.
이 시험에서 약물과의 인과관계와 상관없이 투여기간 및 14일 추적기간 동안 이 약 투여군 88명(66.7%), 세프트리악손 투여군 92명(68.2%)이 이상반응을 보고하였다.
이 시험에서의 안전성 결과는 이전에 보고된 임상시험 및 시판 후 사용에서의 안전성 프로파일과 유사하였다.
이 약 투여군에서 보고된 이상반응 중 예상하지 못한 약물 관련 이상반응은 경련 1건(0.8%) 및 골반내감염 1건(0.8%)이었다.
6) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,043명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 6.57%(200명/3,043명, 311건)로 보고되었으며, 주로 관찰되는 유해사례는 발열 1.38%(42명/3,043명), 패혈성 쇽 0.79%(24명/3,043명), 설사 0.56%(17명/3,043명), 폐렴, 패혈증 각 0.43%(13명/3,043명), 정신 상태 변화 0.33%(10명/3,043명)이었다.
약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례(약물유해반응) 발현율은 1.41%(43명/3,043명, 50건)로 다음과 같다; 발열 0.43%(13명/3,043명), 설사, 발진 각 0.20%(6명/3,043명), 구역 0.10%(3명/3,043명), 트랜스아미나제 상승, 경련, 홍반 각 0.07%(2명/3,043명), 오한, 구토, 복통, 변비, 혈중 크레아틴 증가, 간효소 상승, 정신 상태 변화, 불면증, 구진, 가려움증, 혈소판 감소증, 부정맥, 심실위빈맥, 저혈당증, 과민 각 0.03%(1명/3,043명).
이 중 중대한 약물유해반응은 경련, 심실위빈맥, 설사, 발진 각 0.03%(1명/3,043명)이었고, 예상하지 못한 약물유해반응은 간효소 상승, 저혈당증, 구진, 과민 각 0.03%(1명/3,043명)이었다.