아래 표3은 이식 후 100일까지 이 약(244명) 또는 경구용 간시클로비르(126명)를 투여한 심장, 신장, 신장-췌장 및 간 이식 환자에서 중증도와 상관없이 시험약 치료 후 28일까지 발생한 발생률 5% 이상의 특정 이상반응을 나타낸 표이다.
아래 표4는 이식 후 10일 이내에 복용을 시작하여 100일까지 발간시클로비르를 1일 1회 투여한 후, 200일까지 위약 또는 발간시클로비르를 1일 1회 투여한 신장이식 환자에 대한 또 다른 임상시험에서 중증도와 상관없이 5% 이상 발생한 특정 이상반응을 나타낸 표이다.
-호흡기, 흉부 및 종격동 : 기침, 호흡곤란
그러나 100일간 투여한 신장이식 소아 환자(3/63, 5%)와 비교할 때, 200일까지 투여받은 신장이식 소아 환자(17/57, 30%)에서 중증 호중구감소증(ANC<500/uL)이 더욱 빈번히 보고되었다.
이 약을 100일 또는 200일 투여한 환자에서 중증(4등급) 빈혈이나 혈소판감소증 발생률 차이는 없었다.
- 아나필락시스
흔한 부작용
이 약을 투여한 20% 이상의 성인 환자에서 보고된 가장 흔한 이상반응 및 임상검사치 이상은 설사, 발열, 피로, 구역, 진전, 호중구감소증, 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 두통, 불면, 요로감염 및 구토였다.
발간시클로비르 정제 또는 경구용 액제를 투여한 고형장기이식 소아 환자의 20% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상반응 및 임상검사치 이상은 설사, 발열, 상기도 감염, 요로감염, 구토, 호중구감소증, 백혈구감소증 및 두통이었다.
이식 후 100일까지 이 약을 투여한 고형장기이식 소아 환자에서 중대성과 상관없이 가장 흔하게 보고된 이상반응(10% 이상)은 설사, 발열, 상기도감염, 구토, 빈혈, 호중구감소증, 변비, 구역이었고, 이식 후 200일까지 치료를 받은 신장이식 소아 환자에서는 상기도감염, 요로감염, 설사, 백혈구감소증, 호중구감소증, 두통, 복통, 진전, 발열, 빈혈, 혈중 크레아티닌 증가, 구토, 혈뇨였다.
기타 부작용
임상 연구 경험
임상시험들이 매우 다양한 상황 하에 수행되므로, 한 약물에 관한 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물과 직접적으로 비교할 수 없으며 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
발간시클로비르는 간시클로비르의 전구체로서 경구투여 후 간시클로비르로 빠르게 전환된다.
그러므로, 간시클로비르의 이상반응이 이 약 투여시에도 발생할 수 있다.
성인 환자
1) AIDS 환자의 CMV 망막염 치료
HIV 감염 환자의 CMV 망막염 치료에 대한 28일간(유도요법 21일과 유지요법 7일)의 무작위배정 임상시험에서 이 약(n=79) 또는 정맥용 간시클로비르(n=79)를 투여한 환자로부터 보고된 이상반응에는 설사(각각 16%, 10%), 구역(각각 8%, 14%) 및 두통(각각 9%, 5%) 등이 있었다.
정맥용 간시클로비르를 투여한 환자에서 나타난 카테터 감염을 제외하고 이 약을 투여한 환자군과 정맥용 간시클로비르를 투여한 환자군에서 이상반응 발생률은 유사하였다.
이 약을 투여한 환자에서 호중구 감소증(ANC 500/μL 미만)의 빈도가 11%였던 것과 비교해 정맥용 간시클로비르를 투여한 환자에서는 13%였다.
빈혈(Hgb 8g/dL 미만)은 두 군에서 각각 8%씩 발생하였다.
다른 임상검사치 이상은 두 군간 유사한 빈도로 발생하였다.
유지요법으로 하루 한 번 이 약 900mg을 투여한 두 개의 공개(open-label) 임상시험(370명)에서 나온 이상반응 및 임상검사치 이상 데이터가 이용가능하다.
이 환자 중 약 252명(68%)이 9개월 이상(최대 36개월) 이 약을 투여하였다.
아래 표 1, 2는 이러한 환자로부터 보고된 통합 특정 이상반응 및 임상검사치 이상값을 나타낸 표이다.
표1.
CMV 망막염에 대한 유지요법으로 이 약을 투여한 환자의 5% 이상에서 보고된 통합 특정 이상반응
신체기관계에 따른 이상반응
CMV 망막염 환자
이 약(N=370)
%
위장관계
설사
41
구역
30
구토
21
복통
15
전신 및 투여부위 상태
발열
31
신경계 이상
두통
22
불면
16
말초 신경병증
9
감각이상
8
눈 이상
망막박리
15
표2.
CMV 망막염 치료에 대한 유지요법으로 이 약 을 투여한 환자에서 보고된 통합 특정 임상검사치 이상
임상검사치 이상
CMV 망막염 환자
이 약
(N=370)
%
호중구 감소증 : ANC/㎕
＜500
19
500 ~ ＜750
17
750 ~ ＜1000
17
빈혈 : 헤모글로빈 g/dl
＜6.5
7
6.5 ~ ＜8.0
13
8.0 ~ ＜9.5
16
혈소판감소증: 혈소판/㎕
＜25000
4
25000-＜50000
6
50000-＜100000
22
혈청 크레아티닌 : mg/dL
>2.5
3
>1.5 - 2.5
12
2) 고형장기이식 환자에서 CMV 질환 예방
대부분의 이상반응은 경증이거나 중등도였다.
표3.
고형장기이식 환자 연구의 성인 환자 중 5% 이상에서 보고된 1-4등급 특정 이상반응 백분율
이상반응
이 약
(N=244)
%
경구용 간시클로비르
(N=126)
%
위장관계 이상
설사
30
29
구역
23
23
구토
16
14
신경계 이상
진전
28
25
두통
22
27
불면
20
16
전신 및 투여부위 상태
발열
13
14
면역계 이상
이식거부반응
24
30
고위험군 신장이식 환자에서 200일까지 예방기간을 연장했을 때 이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 크게 변하지 않았다.
표4.
신장이식 환자 연구의 성인 환자 중 5% 이상에서 보고된 1-4등급 특정 이상반응 백분율
이상반응
이 약
이식 후 100일
(N=164)
%
이 약
이식 후 200일
(N=156)
%
위장관계 이상
설사
26
31
구역
11
11
구토
3
6
신경계 이상
진전
12
17
두통
10
6
불면
7
6
전신 및 투여부위 상태
발열
12
9
면역계 이상
이식거부반응
9
6
혈관이상
고혈압
13
12
아래 표5, 6은 고형장기이식 환자에 대한 두 개 임상시험에서 이 약 투여 후 보고된 특정 임상검사치 이상을 나타낸 표이다.
표5.
성인 고형장기이식 환자 연구에서 보고된 특정 임상검사치 이상*
임상검사치 이상
이 약
(N=244)
%
간시클로비르 캡슐
(N=126)
%
호중구 감소증 : ANC/㎕
＜500
5
3
500 ~ ＜750
3
2
750 ~ ＜1000
5
2
빈혈 : 헤모글로빈 g/dl
＜6.5
1
2
6.5 ~ ＜8.0
5
7
8.0 ~ ＜9.5
31
25
혈소판감소증: 혈소판/㎕
＜25000
0
2
25000-＜50000
1
3
50000-＜100000
18
21
혈청 크레아티닌 : mg/dL
>2.5
14
21
>1.5 - 2.5
45
47
*연구자로부터 보고된 임상검사치 이상
표6.
성인 신장이식 환자 연구에서 보고된 특정 임상검사치 이상*
임상검사치 이상
이 약
이식 후 100일
(N=164)
%
이 약
이식 후 200일
(N=156)
%
호중구 감소증 : ANC/㎕
＜500
9
10
500 ~ ＜750
6
6
750 ~ ＜1000
7
5
빈혈 : 헤모글로빈 g/dl
＜6.5
0
1
6.5 ~ ＜8.0
5
1
8.0 ~ ＜9.5
17
15
혈소판감소증: 혈소판/㎕
＜25000
0
0
25000-＜50000
1
0
50000-＜100000
7
3
혈청 크레아티닌 : mg/dL
>2.5
17
14
>1.5 - 2.5
50
48
*연구자로부터 보고된 임상검사치 이상
3) CMV 망막염과 고형장기이식 환자에 대한 이 약 임상시험에서의 기타 이상반응
CMV 망막염 또는 고형장기이식 환자에 대한 이 약의 임상시험에서 5% 이상 발생한 기타 약물이상반응은 아래와 같다.
-눈: 망막박리, 눈 통증
-위장관계 : 소화불량, 변비, 복부팽만, 구강 궤양
-전신 및 투여부위 상태: 피로, 통증, 권태감, 무력증, 오한, 말초부종
-간담도계: 간기능이상
-감염: 구강칸디다증을 포함한 칸디다
감염, 상기도감염, 인플루엔자, 요로감염, 인두염/비인두염, 수술 후 상처감염
-손상, 중독, 시술 후 합병증: 수술 후 합병증, 상처 분비물
-대사 및 영양이상: 식욕감소, 과칼륨혈증, 저인산혈증, 체중감소
-근골격계 및 결합조직: 등통증, 근육통, 관절통, 근육경련
-신경계 : 불면, 말초신경병증, 어지러움
-정신계: 우울, 불안
-신장 및 비뇨기계 : 신장애, 크레아티닌 청소율 감소, 혈중 크레아티닌 증가, 혈뇨
-피부 및 피하조직 : 피부염, 야한, 가려움증
-혈관계: 저혈압
이 약을 투여한 CMV 망막염이나 고형장기이식 환자의 5% 미만에서 발생한 기타 이상반응은 다음과 같다.
-혈액 및 림프계: 열성호중구감소증, 범혈구감소증, 골수부전(재생불량성빈혈 포함)
-심혈관계: 부정맥
-귀 및 미로계: 난청
-눈: 황반부종
-위장관계: 췌장염
-출혈: 혈소판감소증과 관련된 생명 위협 가능성이 있는 출혈
-면역계: 과민반응
-감염: 연조직염, 패혈증
-손상, 중독 및 시술 후 합병증: 수술 후 통증, 상처 결손
-검사: AST 상승, ALT 상승
-근골격계 및 연결조직: 사지 통증
-신경계: 발작, 미각장애
-정신계: 혼란, 초조, 정신적 이상, 환각
-신장 및 비뇨기계: 신부전
소아환자
이 약과 발간시클로비르 경구용 액제는 CMV 질환의 발병 위험이 있는 고형장기이식 소아 환자(3주-16세) 179명, 증후성선천성 CMV 질환이 있는 신생아(8일-34일) 24명을 대상으로 간시클로비르의 노출범위 2일-200일 동안 연구되었다.
1) 고형장기이식 소아 환자의 CMV 질환 예방
소아 환자에서의 전반적인 안전성 프로필은 성인과 비교하여 유사하였다.
그러나 상기도 감염, 발열, 비인두염, 빈혈, 복통 등과 같은 특정 이상반응과 임상검사치 이상은 성인보다
높은 발생률을 나타내었다.
호중구감소증 역시 두 소아 임상시험에서 성인과 비교하였을 때 다소 높은 발생률을 보였으나 호중구감소증과 감염증은 보통 소아 환자와 관련이 있지 않았다.
고위험군 신장이식 소아 환자에서 이식 후 200일까지 예방기간을 연장하여도 이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 유사하였다.
시판 후 경험 : 다음 이상반응은 이 약의 시판 후에 확인된 것들이다.
이들은 크기를 알 수 없는 환자군에서 자발적으로 보고된 것이므로, 신뢰할만한 발생율을 추정하거나 약물노출과의 인과관계를 설정하는 것이 항상 가능하지는 않다.
이 약은 대부분이 빠르고 광범위하게 간시클로비르로 전환되므로 간시클로버와 관련된 이상반응이 이 약에서도 발생할 수 있다.
- 무과립구증
- 과립백혈구감소증
전반적으로 시판 후 기간 동안 보고된 이상반응은 이 약의 임상시험에서 관찰된 것과 유사하다.