3등급 또는 4등급의 저칼슘혈증이 발생된 환자들은 칼슘제제를 경구로 복용할 때 자주 회복되었다.
이상반응의 빈도는 다음과 같이 정의하였다; 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100~<1/10), 흔하지 않게≥1/1,000~<1/100).
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
폐렴(박테리아, 바이러스, 곰팡이), 상기도감염, 헤르페스 바이러스감염, 소장결장염 감염, 패혈증(흔하지 않게 치명적인 결과 포함)
f 소아 임상에서 흔하게의 빈도로 보고.
기타 부작용
• 골수억제[용법용량, 5.
• 출혈관련반응[5.
• 체액저류[5.
• QT 연장[5.
• 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애, 심근경색증[5.
• 폐동맥 고혈압[3.
다음 환자에는 신중히 투여할 것]
• 소아환자의 성장과 발달에 미치는 영향[5.
1) 임상연구에서의 이상반응
임상연구는 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되므로 약물의 임상연구에서 관찰된 이상반응 발생율은 다른 약물의 임상연구에서의 발생율과 직접적으로 비교될 수 없고 임상연구가 아닌 실제 사용례에서의 발생율을 반영하지 않을 수 있다.
아래 기술된 자료는 단독 요법으로 투여된 모든 용량에 대한 연구에서 이 약에 대한 노출을 반영하고 있으며(n=2809), 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자 324명, 이매티닙에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 또는 진행된 만성골수성백혈병(CML)이나 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ALL)이 있는 성인 환자 2388명 및 97명의 만성기 만성골수성백혈병(CML) 소아 환자가 포함되었다.
이 약을 투여 받은 성인 환자 2712명에서 치료기간 중앙값은 19.2개월(범위 0-93.2개월) 이었다.
97명의 만성기 CML 소아 환자(새로이 진단받은 환자 51명과 이전 이매티닙 치료에 저항성 또는 불내성을 보인 환자 46명)가 포함된 2개의 비무작위배정 시험에서, 치료기간 중앙값은 51.1개월(범위 1.9-99.6개월)이었다.
새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병 성인 환자 대상 임상 3상 연구에서, 치료기간의 중앙값은 이 약 (범위 0.03-72.7 개월) 및 이매티닙 (범위 0.3-74.6 개월) 모두 약 60개월이었다.
만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자 1618명에 대한 치료기간의 중앙값은 29 개월 (범위 0–92.9개월)이었다.
진행된 만성골수성 백혈병 또는 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 백혈병이 있는 1094명이 성인 환자에 대한, 치료기간의 중앙값은 6.2개월(범위 0-93.2개월)이었다.
만성기 만성골수성백혈병이 있는 이매티닙-저항성 환자의 대부분이 이 약의 치료에 순응하였다.
이 약은 투여한 성인 환자의 대다수가 어느 시점에서 이상반응을 경험하였다.
이 약을 투여 받은 성인 환자 2,712명 전체 중에서 520명(19%)이 치료의 중단으로 이어지는 이상반응을 경험하였다.
소아에서의 이 약물에 대한 전반적인 안전성 프로파일은 소아에서 심낭삼출, 흉막삼출, 폐부종 또는 폐고혈압이 보고되지 않은 것을 제외하고는, 제형에 관계없이 성인과 유사하였다.
이 약을 투여 받은 97명의 만성기 CML 소아환자 중, 1명(1%)이 치료의 중단으로 이어지는 이상반응을 경험하였다.
만성기 만성골수성백혈병 성인 환자에 대한 최소 2년 추적관찰 연구에서, 이매티닙-저항성 환자 215명 중 10명에게서 이전에 이매티닙을 투여했을 때와 동일한 3등급 또는 4등급의 비혈액학적 독성이 나타났고, 10명 중 8명은 용량을 감소함으로써 관리되어 이 약의 치료를 계속할 수 있었다.
새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자에 대한 약 5년의 중앙 추적 관찰한 임상3상 연구에서 10% 이상 보고된 이상반응을 표 6에 기술하였다.
본 시험에서, 흉막삼출은 이 약을 투여 받은 73명의 환자(28%)에서 보고되었다.
1등급 또는 2등급의 흉막삼출 반응의 발현 중앙시점은 114주(범위 4-299주)였다.
흉막삼출 반응의 3% 미만은 3등급 또는 4등급이었다.
적절한 의학적 관리로, 58명(흉막삼출을 보인 환자의 80%)의 환자는 이 약을 지속 투여할 수 있었다.
표 6.
임상3상 시험에서 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자 중 10%이상에서 보고된 이상반응 (최소 5년 추적관찰)
이매티닙에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자에 대한 임상 3상 용량 최적화 연구에서, 치료의 전체 평균 기간은 약 30개월(범위<1-93개월)이었고, 100mg 1일 1회 용법군의 평균 기간은 37개월(범위 1-91개월) 이었다.
권고초회용량으로 100mg 1일 1회 투여군에서 보고된 선택된 이상 반응에 대한 누적률을 표 8에 기술하였다.
표 8.
임상3상 용량 최적화 시험에서 보고된 선택된 이상반응(이매티닙에 저항성 또는 불내성 만성기 만성골수성백혈병(CML)1
이상반응
최소 2년 추적기간
최소 5년 추적기간
최소 7년 추적기간
모든등급
3/4 등급
모든등급
3/4 등급
모든등급
3/4 등급
환자의 %
설사
27
2
28
2
28
2
체액 저류
34
4
42
6
48
7
표재성부종
18
0
21
0
22
0
흉막 삼출
18
2
24
4
28
5
전신부종
3
0
4
0
4
0
심낭삼출
2
1
2
1
3
1
폐동맥고혈압
0
0
0
0
2
1
출혈
11
1
11
1
12
1
위장관계출혈
2
1
2
1
2
1
1권고초회용량으로 100mg 1일 1회 투여군(n=165)에서 보고된 임상3상 용량 최적화 시험결과
진행된 만성골수성백혈병(CML) 및 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 성인 백혈병 환자에 대한 임상3상 용량 최적화 시험에서, 가속기 만성골수성백혈병에 대한 치료기간의 중앙값은 14개월(범위 <1-36개월)이었고, 골수성모구성발증기 만성골수성백혈병은 3개월(범위 <1-32개월), 림프구성모구성발증기 만성골수성백혈병은 4개월(<1-22개월) 이었다.
초회권장용량으로 140mg 1일 1회 용량에서 보고된 선택된 이상반응을 표 9에 기술하였다.
70mg 1일 2회 용법도 또한 연구되었다.
70mg 1일 2회 용법은 140mg 1일 1회 용법과 유효성 양상이 유사하였지만, 안전성 양상에서는 덜 선호되었다.
표 9.
임상3상 용량-최적화 연구에서 보고된 선택된 이상반응(진행된 만성골수성백혈병 및 필라델피아양성 급성림프구성백혈병)
새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병에서 골수 억제는 이전 이매티닙 치료에 저항성 또는 불내성인 만성기 만성골수성 백혈병 환자보다
낮은 빈도로 보고되었다.
3등급 또는 4등급의 호중구감소증, 혈소판감소증, 그리고 빈혈의 발생빈도는 만성기 만성골수성 백혈병 환자에서보다
진행된 만성골수성 백혈병 환자 또는 필라델피아 양성 급성 림프구성백혈병에서 더 높게 나타났다.
3등급 또는 4등급의 트랜스아미나제 또는 빌리루빈 상승과 3등급 또는 4등급의 저칼슘혈증, 저칼륨혈증 및 저인산혈증이 모든 단계의 만성골수성백혈병 환자에서 보고되었지만, 골수성 또는 림프구성 모구성 발증기 만성골수성 백혈병 환자 및 필라델피아 양성 급성 림프구성백혈병에서 그 빈도가 더 높게 보고되었다.
트랜스아미나제 또는 빌리루빈 상승은 대개 용량감소 또는 투여 일시 중단으로 관리가 되었다.
임상연구에서 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자에서 보고된 실험실 검사치 이상은 표 11에 기술되었다.
만성골수성백혈병 소아 연구에서 실험실 검사치 이상 비율은 성인에서의 실험실 검사지표에 대한 알려진 프로파일과 일치하였다.
3) 성인환자에서 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL)
임상연구에서 총 135명의 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 환자가 이 약으로 치료받았다.
치료기간의 중앙값은 3개월(범위 0.03~31개월)이었다.
Ph+ALL 환자의 안전성 프로파일은 림프구성 모구성발증기 만성골수성백혈병 환자의 안전성 프로파일과 유사하였다.
가장 빈번하게 보고되는 이상반응은 흉막삼출(24%), 표면부종(19%)을 포함한 체액저류와 설사(31%), 오심(24%), 구토(16%)를 포함하는 위장관계 이상 등이었다.
4) 소아환자에서 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL)
81명의 새로이 진단받은 Ph+ ALL 소아 환자에서 수행된 다코호트 연구에서 다약제 항암화학요법(AIEOP-BFM 2000(Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica and Berlin-Frankfurt-Mnster 2000) 시험에서의 항암화학요법과 동일하였다.
이하 AIEOP-BFM 2000)과 이 약을 병용 투여했을 때의 안전성이 평가되었다.
치료기간의 중앙값은 24개월(범위 2~27개월)이었다.
3명(4%)의 환자에서 치명적인 이상반응이 발생하였으며, 이는 모두 감염으로 발생하였다.
8명(10%)의 환자가 치료의 중단으로 이어진 이상반응을 경험하였으며, 진균 패혈증, 이식편대숙주질환으로 인한 간독성, 혈소판감소증, CMV 감염, 폐렴, 구역, 장염 및 약물과민반응을 포함한다.
빈번하게 발생한 중대한 이상 반응(발생률 10% 이상)은 발열, 열성 호중구감소증, 점막염, 설사, 패혈증, 저혈압, 감염(세균성, 바이러스성 및 진균성), 과민반응, 구토, 신부전, 복통, 근골격계 통증이었다.
임상시험에서 발생한 이상반응(발생률 20% 이상, 모든 인과관계)의 발생률을 표 13에 기술하였다.
표 13.
항암화학요법(AIEOP-BFM 2000)과 병용하여 이 약을 투여 받은 Ph+ ALL 소아환자에서 20% 이상(모든 인과관계) 보고된 이상반응 (N=81)
이상반응
환자의 %
모든등급
3/4 등급
점막염
93
60
열성 호중구감소증
86
86
발열
85
17
설사
84
31
구역
84
11
구토
83
17
근골격계 통증
83
25
복통
78
17
기침
78
1
두통
77
15
발진
68
7
피로
59
3
변비
57
1
부정맥
47
12
고혈압
47
10
부종
47
6
바이러스 감염
40
12
저혈압
40
26
식욕감소
38
22
과민반응
36
20
상기도감염
36
10
35
10
비출혈
31
6
말초신경병증
31
7
패혈증 (진균 제외)
n/a*
31
변성의식상태
30
4
진균 감염
30
11
폐렴 (진균 제외)
28
25
가려움증
28
-
클로스트리디움 감염 (패혈증 제외)
25
14
요로감염
24
14
균혈증 (진균 제외)
22
20
홍반
22
1
오한
21
-
흉막삼출
21
9
부비강염
21
10
탈수
20
9
신부전
20
9
시각 장애
20
-
* n/a not available(이용 가능하지 않음)
임상시험(N=81)에서 연구자가 평가하였을 때, 빈번하게 발생한 이 약에 의한 이상반응(10% 이상, 모든등급, 3/4등급)은, 열성 호중구감소증(23%, 23%), 구역(21%, 4%), 구토(19%, 4%), 점막염(17%, 6%), 근골격계 통증(17%, 2%), 복통(16%, 5%), 설사(16%, 7%), 발진(15%, 0%), 피로(12%, 0%), 발열(12%, 6%), 두통(11%, 5%)을 포함한다.
소아 Ph+ ALL 환자에서 이 약과 항암화학요법을 병용하였을 때 나타난 CTCAE 3/4 등급의 임상검사치 비정상(모든 인과관계)을 표 14에 기술하였다.
표 14.
Ph+ ALL 소아환자에 대한 이 약과 항암화학용법(AIEOP-BFM 2000) 병용투여에 대한 연구에서 10% 이상 (모든 인과관계) 보고된 CTCAE 3/4 등급의 임상검사치 비정상 (N=81)
환자의 %
혈액학적 지표
호중구감소증
96
혈소판감소증
88
빈혈
82
생화학적 지표
SGPT(ALT) 상승
47
저칼륨혈증
40
SGOT(AST) 상승
26
저칼슘혈증
19
저나트륨혈증
19
빌리루빈 상승
11
저인산혈증
11
5) 임상연구에서 보고된 이상반응 요약
다음의 이상반응이 이 약을 단독요법으로 투여 받은 2,809명의 환자에 대한 임상 연구에서 보고되었으며, 성인 환자 2,712명과 97명의 소아환자가 포함되었다.