이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(≥1%~<10%), 때때로 (≥0.1%~<1%), 드물게(0.01%~<0.1%), 매우 드물게(<0.01%), 빈도불명으로 구분하였다.
매우 자주
자주
때때로
자주
매우 자주
자주
때때로
자주
때때로
자주
때때로
자주
자주
때때로
자주
자주
자주
매우 자주
자주
매우 자주
자주
때때로
때때로
일반적 주의’ 항 참고
무증상의 혈청 트란스아미나제(AST, ALT) 혹은 γ-GT의 상승(≥ 정상 수치의3 배 ULN)이 이 약 투여 몇몇 환자에서 관찰되었으며 이러한 상승은 이 약을 계속 투여할 경우 일반적으로 가역적이었다.
개개인의 이상반응 증상(불면, 오심, 두통, 설사, 구토, 어지러움, 과민성)은 각 투여군에서 5.3%를 초과하지 않았고 일반적으로 투여 중단 1주 후에 해결되었다.
이 임상시험들에서 개개 이상반응(예: 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 3%를 초과하지 않았다.
양극성 우울증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쿠에티아핀군에서 8.9%, 위약에서 3.8%였으며, 개개 이상반응(예: 정좌불능, 추체외로질환, 전진, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직, 정신운동과다활동, 불수의 근수축)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 4%를 초과하지 않았다.
기타 부작용
2) 다른 항정신병약과 마찬가지로 체중 증가, 실신, 신경이완제악성증후군, 백혈구감소증, 호중구감소증, 말초부종이 이 약 투여와 관련 있었다.
Council for International Organizations of Medical Sciences(CIOMS III Working Group; 1995)의 추천 양식에 따른 이상반응의 빈도는 다음과 같다.
기관계
빈도
이상반응
신경계
어지러움a, e, q, 졸림 b, q, 두통, 추체외로증상a, p
구음장애
발작a, 하지불안증후군(RLS),
지연성운동이상증a, 실신a, e, q
정신계
악몽
드물게
몽유병과 관련된 증상
소화기계
구강건조
변비a, 소화불량, 구토v
삼킴곤란 a, i
드물게
장폐쇄/장폐색(intestinal obstruction/ilues) a
호흡기계
비염
심혈관계
빈맥 a, e, 심계항진t
서맥y
빈도불명
심근병증, 심근염
혈관계
기립성저혈압a, e, q, 고혈압
혈액 및 림프계
백혈구감소증a, x
면역계
과민반응
매우 드물게
눈
시야 흐림
근골격 및 결합조직계
등의 통증, 근육통
매우 드물게
횡문근융해증
생식기계
드물게
지속발기증(음경강직증), 유즙분비증
대사 및 영양
식욕 증진
전신 및 투여부위
금단증상 a, j
경미한 무력증, 말초 부종, 흉통, 과민성, 발열a
드물게
신경이완제악성증후군a, 저체온증a
빈도불명
신생아 금단증상aa
임상수치
혈청 트리글리세리드 증가k, a, 총콜레스테롤증가(주로 LDL 콜레스테롤)l, a, HDL콜레스테롤 감소r, a, 체중 증가a, c, 헤모글로빈 감소s
혈청 간효소(ALT) 증가d, γ-GT 증가d,
호중구수 감소a, g, 호산구 수 증가w,
고혈당 수준으로의 혈당 증가a, h, 혈청 프로락틴 증가a, o
총 T4 감소u, 비결합형 T4 감소u, 총T3 감소u,
TSH 증가u
AST 증가d, 혈소판 감소n, 비결합형 T3 감소u
드물게
혈중 크레아틴 인산 효소 증가m, 무과립구증a, z
간 담도 장애
드물게
간염(황달과 함께 혹은 황달 없이)
매우 드물게
간부전
신장 및 비뇨기계장애
요저류
피부/피하 조직 장애
빈도불명
호산구증 및 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS), 피부 혈관염
a.
‘1.
경고’ 및/또는 ‘5.
b.
초기 투여 2 주간 졸림 증상이 있을 수 있으나 투약을 지속함에 따라 완화된다.
c.
성인 투여시 초기에 주로 증가된다.
d.
e.
α1아드레날린차단작용이 있는 다른 항정신병약과 같이 이 약은 기립저혈압(어지러움과 연관된), 빈맥 그리고 몇몇 환자에서는 실신을 유발할 수 있다.
이들은 특히 초기 용량 증량시에 발생한다.
f.
아나필라시스 반응은 시판 후 보고에 근거한다.
g.
호중구 기저값이 1.5x109/L이상인 환자 대상의 단기 위약 대조 단독요법 임상시험에서, 적어도 한 번 1.5x109/L미만으로 감소한 경우는 이 약 투여 환자에서 1.9%, 위약 투여 환자에서 1.5%였다.
호중구 수가 0.5x109/L이상이면서 1.0x109/L미만인 환자는 이 약 투여군에서 0.2%, 위약군에서 0.2%였다.
치료 발현성으로 호중구가 1.0x109/L미만으로 된 환자에게 투여를 중단하도록 하는 프로토콜 개정 이전에 수행된 임상시험에서, 호중구 수가 적어도 한 번 0.5x109/L미만으로 감소된 환자는 이 약 투여군에서 0.21%, 위약군에서 0%였다.
h.
적어도 한번 공복시 혈당이 126mg/dL 이상이거나 비공복시 혈당이 200mg/dL이상인 경우
i.
양극성 우울증의 임상시험에서 위약 대비 쿠에티아핀에서 삼킴곤란의 증상이 증가됨이 관찰되었다.
j.
투여 중지 후의 증상을 평가하는 위약 조절 단독 요법 임상시험에서 투약을 갑자기 중단시 투여 중지 후의 증상의 발병률은 쿠에티아핀에서 12.1%, 위약에서 6.7%였다.
k.
적어도 한번 트리글리세리드 200mg/dL(18세 이상의 환자) 이상 혹은 트리글리세리드 150mg/dL(18세 미만의 환자)인 경우
l.
적어도 한번 콜레스테롤 240mg/dL(18세 이상의 환자) 이상 혹은 콜레스테롤 200mg/dL(18세 미만의 환자)인 경우
m.
임상시험의 혈중 크레아틴 인산효소에 대한 이상반응에 근거하였을 때 혈중 크레아틴 인산효소 증가는 신경이완제악성증후군과는 관련이 없다.
n.
적어도 한번 혈소판 수치가 100 x 109/L 이하인 경우
o.
18세 이상의 환자에게서 프로락틴 수치가 남성은 20 µg/L초과, 여성은 30 µg/L를 초과하는 경우
p.
1.
경고항의 추체외로증상 참고
q.
넘어짐을 유발할 수 있음.
r.
HDL 수치가 남성은 40 mg/dL 미만, 여성은 40 mg/dL 미만인 경우
s.
공개라벨연장기간을 포함한 모든 임상시험에서 헤모글로빈 수치가 적어도 한번 남성은 13 g/dL 이하, 여성은 12 g/dL 이하로 감소한 경우는 쿠에티아핀 투여 환자의 11%이었음.
단기간의 위약 대조 시험에서 적어도 한번 헤모글로빈 수치가 남성 13 g/dL 이하, 여성 12 g/dL 이하로 감소한 경우는 위약 투여군 환자의 6.2% 및 쿠에티아핀 투여군 환자의 8.3%이었음.
t.
이러한 보고는 종종 빈맥, 현기증, 기립성 저혈압, 및/또는 기저 심장/호흡기 질환의 상황에서 이루어졌다.
u.
베이스라인 이후 어느 시점이든 정상 베이스라인에서 잠재적으로 임상적으로 중요한 수치로의 변화에 근거, 어느 시점에서도 전체 T4, 유리T4, 전체 T3, 및 유리 T3변화는 <0.8x LLN(pmol/L) 으로 규정되고 TSH변화는 >5mlU/L로 규정된다.
v.
전체 성인에서 발생한 구토 비율은 3.78% 이며, 고령환자에서의 구토 비율은 6.4%이다.
고령환자 (연령≥65세) 에서 구토 비율이 증가하였다.
w.
베이스라인 이후 어느 시점이든 정상 베이스라인에서 잠재적으로 임상적으로 중요한 수치로의 변화에 근거.
호산구 변화는 어느 시점이든 ≥1x109cells/L로 규정된다.
x.
베이스라인 이후 어느 시점이든 정상 베이스라인에서 잠재적으로 임상적으로 중요한 수치로의 변화에 근거.
백혈구의 변화는 어느 시점이든 ≤3x109cells/L로 규정된다.
y.
치료를 시작한 시점 또는 가까운 시점에 발생할 수 있으며 저혈압 및/또는 실신과 관련이 있을 수 있다.
서맥 및 관련 사건의 이상반응 보고서에 근거한 빈도.
z.
aa ‘7.
임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조.
3) 이 약 투여가 갑상선 호르몬 농도 특히 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도를 용량 의존적으로 경미하게 감소시키는 것과 연관이 있었다.
단기 위약-대조 임상시험에서, 갑상선 호르몬 수준의 잠재적으로 임상적으로 유의할 만한 변화는 다음과 같았다: 총 T4: 쿠에티아핀의 경우 3.4 % 대 위약의 경우 0.6 %; 비결합형 T4: 쿠에티아핀의 경우 0.7 % 대 위약의 경우 0.1 %; 총 T3: 쿠에티아핀의 경우 0.54 % 대 위약의 경우 0.0 % 그리고 비결합형 T3: 쿠에티아핀의 경우 0.2 % 대 위약의 경우 0.0 %.
TSH의 변화는 쿠에티아핀의 경우 3.2 % 대 위약의 경우 2.7 %였다.
단기 위약-대조 단일요법 시험에서, T3 및 TSH의 잠재적으로 임상적으로 유의할 만한 변화는 쿠에티아핀과 위약 양자에 대해 0.0 %였고, T4 및 TSH 변화는 쿠에티아핀의 경우 0.1 % 대 위약의 경우 0.0 %였다.
갑상선 호르몬수준의 이러한 변화는 대체로 임상적으로 증상을 보이는 갑상선 저하증과 관련이 없다.
총 및 비결합형 T 4 감소는 쿠에티아핀 치료의 첫 6 주 이내에 최대였고, 장기 치료 기간 동안 더 이상의 감소를 보이지 않았다.
거의 모든 사례에서, 쿠에티아핀 치료 중단은 치료 기간에 관계 없이, 총 및 비결합형 T4에 대한 효과의 역전과 관련되어 있었다.
TBG(tyroxine-binding globulin)가 측정된 8 명의 환자에서, TBG 수준은 변화되지 않았다.
4) 이 약의 투여기간동안 고혈당 및 기존 당뇨의 악화가 보고되었다.
5) 위약대조 2상 및 3상 임상시험에서 위약과 같거나 낮은 비율로 발생한 이상반응은 다음과 같다.
양극성 우울증에 대한 위약대조 임상시험에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률은 쎄로켈 서방정 300mg 투여군에서 4.4%, 위약군에서 0.7%였다.
이 임상시험에서 개개 이상반응(예: 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 근긴장이상, 과다근긴장증)의 발생률은 각 이상반응에 대해 1.5%를 초과하지 않았다.
양극성 조증에 대한 위약대조 임상시험에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률은 쎄로켈 서방정 400-800mg 투여군에서 6.6%, 위약군에서 3.8%였다.
이 임상시험에서 개개 이상반응(예: 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 근긴장이상, 불안정, 톱니바퀴경축)의 발생률은 각 이상반응에 대해 2.0%를 초과하지 않았다.
범불안장애에 대한 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쎄로켈 서방정에서 4.9%, 위약에서 3.2%였다.
범불안장애가 있는 고령자를 대상으로 하는 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쎄로켈 서방정에서 5.4%, 위약에서 2.2%였다.
② 다음의 임상시험(단독요법 및 병용 요법)은 쎄로켈 속방정과 쎄로켈 서방정으로의 치료를 모두 포함한다.
정신분열병과 양극성 조증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 위약과 유사하였다(정신분열병에 대한 임상시험: 쿠에티아핀에서 7.8%, 위약에서 8.0%; 양극성 조증에 대한 임상시험: 쿠에티아핀에서 11.2%, 위약에서 11.4%).
정신분열병, 양극성장애, 주요우울장애 및 범불안장애에 대한 장기간의 임상시험에서 투여 이후 발생한 추체외로 증상의 발생률을 노출로 보정 시 쿠에티아핀과 위약에서 발생률이 유사하였다.
8) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살성향의 증가
9) 마비성 장폐색: 장관마비(식욕부진, 구역∙구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장 내용물 정체 등의 증상)을 초래하여 마비성 장폐색으로 이행되는 경우가 있으므로 장관 마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
10) 횡문근융해증: 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부증 발증에 주의한다.
11) 혈전색전증: 항정신병약에서 폐혈전증, 정맥혈전증 등의 혈전색전증이 보고되었으므로 관찰을 충분히 하고 숨참, 가슴통증, 사지의 통증, 부종 등이 인정되는 경우 투약을 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
12) 쿠에티아핀 일반정의 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,504명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 6.28%(203/3,230명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 5.79%(187/3,230명)이다.
졸림이 3.37%(109/3,230명)으로 가장 많았고 그 다음은 변비가 0.59%(19/3,230명), 정좌불능 0.53%(17/3,230명), 현기증 0.46%(15/3,230명), 구역 0.25%(8/3,230명), 구갈 0.22%(7/3,230명)의 순으로 나타났다.
이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 피로, 시각이상이 각 1례씩 보고되었다.