이 시험의 일차 목적은 대혈관 합병증 사례의 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 사망 및 대혈관 합병증 이환에 미치는 피오글리타존의 영향을 조사하는 것이었다.
일차 유효성 변수는 모든 원인에 의한 사망, 무증상 심근 경색(MI)을 포함하는 비-치명적 심근 경색, 뇌졸중, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 우회술(CABG) 또는 경피적 중재술(PCI)을 포함하는 심혈관 중재술, 발목 윗부분의 주요 하지 절단, 및 다리의 우회 수술 또는 혈관 재건술이 포함된 심혈관계 복합 평가 변수 중 어떤 사례이든 최초로 발현될 때까지 걸린 시간이었다.
이러한 복합 변수 중 최초 사례에 대한 3년 간의 발생률 면에서 피오글리타존과 위약 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 피오글리타존과 관련된 사망이나 전체 대혈관 합병증 면에서의 증가는 없었다.
모든 원인에 의한 사망
흔한 부작용
16주간 시행된 위약과 메트포르민의 병용과 피오글리타존 30 mg과 메트포르민 병용요법에 대한 대조 임상 시험에서 환자의 최소 5%에서 보고된 가장 흔한 이상반응은각각 상기도 감염 (위약군 15.6% , 병용요법군15.5%), 설사 (위약군6.3% ,병용요법군4.8%), 복합 부종/ 말초 부종 (위약군2.5%, 병용요법군 6.0%) 그리고 두통 (위약군1.9% , 병용요법군 6.0%)이었다.
이런 변화는 일반적으로 투여 첫 4~12주 이내에 발생하고 그 이후에는 상대적으로 안정되게 남아 있다.
(일반적 주의, 간에 대한작용 참조).
이들 이상 반응들은 불명확한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이기 때문에 해당 이상 반응의 발생률을 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
시판 후 경험에서, 임상시험에서 일반적으로 관찰된 정도를 초과하여 비정상적으로 빠른 체중 증가에 대한 보고가 있었다.
기타 부작용
[피오글리타존 염산염/메트포르민 염산염]
PROactive 임상시험에서 피오글리타존을 투여 받은 제2형 당뇨병 및 대혈관 질환이 있는 2605명의 환자를 포함하여, 8500명 이상의 제2형 당뇨병 환자들이 무작위 배정, 이중 눈가림, 대조 임상시험에서 피오글리타존을 투여 받았다.
이들 임상시험에서 6000명 이상의 환자들이 6개월 이상 동안 피오글리타존을 투여 받았고, 4500명 이상의 환자들이 1년 이상 동안 피오글리타존을 투여 받았으며, 3000명 이상의 환자들이 최소 2년 동안 피오글리타존을 투여 받았다.
피오글리타존 30 mg 와 메트포르민의 병용과 피오글리타존 45 mg과 메트포르민의 병용을 비교하는 24주 임상 시험에서 모든 병용 투여 군에 속한 환자의 최소 5%에서 보고된 이상반응의 발현율과 종류가 표1에 나와 있다.
두 치료 그룹 사이에 시험 중단을 초래한 이상반응의 발생율은 각각 7.8%와 7.7%였다.
표 1.
24주간의 임상 시험 기간 동안 모든 치료 그룹에 속한 환자의 5% 이상에서 발생한 이상반응
이상반응
피오글리타존 30 mg
+ 메트포르민
N=411
n (%)
피오글리타존 45 mg
+ 메트포르민
N=416
n (%)
상기도 감염
51 (12.4)
56 (13.5)
설사
24 (5.8)
20 (4.8)
오심
24 (5.8)
15 (3.6)
두통
19 (4.6)
22 (5.3)
요로 감염
24 (5.8)
22 (5.3)
부비동염
18 (4.4)
21 (5.0)
어지러움
22 (5.4)
20 (4.8)
하지 부종
12 (2.9)
47 (11.3)
체중 증가
12 (2.9)
28 (6.7)
대부분의 임상적인 이상반응은 피오글리타존과 메트포르민의 병용 투여 치료 그룹과 피오글리타존 단독 요법 치료 그룹에서 유사하였다.
위약과 피오글리타존 단독 요법 사이의 비교 임상 시험의 최소 5%의 환자에서 보고된 다른 이상 반응에는 각각 근육통 (위약군2.7% , 피오글리타존군 5.4%), 치아 장애 (위약군2.3% , 피오글리타존군 5.3%), 당뇨병 악화 (위약군8.1% , 피오글리타존군 5.1%) 그리고 인두염 (위약군0.8%, 피오글리타존군 5.1%)이 포함된다.
미국에서 시행된 이중 맹검 임상 시험에서 피오글리타존과 메트포르민 병용 투여로 치료 받은 환자의 2% 이상에서 빈혈이 보고되었다.
피오글리타존 단독 요법 임상 시험에서, 부종은 위약 투여 환자에서 1.2%에서 발생한 반면 피오글리타존 투여 환자에서는 4.8% (용량 7.5 mg~45 mg의 범위)에서 보고되었다.
대부분의 이들 이상 반응은 강도가 경증 또는 중등도로 간주되었다.
[대혈관 합병증 사례에 대한 전향적 피오글리타존 임상 시험(PROactive)]
PROactive 임상시험에서 대혈관 질환의 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자 5238명이 표준 요법에 부가적으로 피오글리타존을 투여한 시험군(N=2605), 피오글리타존을 1일 용량 45mg까지 강제 적정하여 투여한 시험군 또는 위약군(N=2633)에 무작위 배정되었다.
거의 모든 환자들(95%)이 심혈관계 약물(베타 차단제, ACE 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 칼륨 채널 차단제, 질산염 제제, 이뇨제, 아스피린, 스타틴 및 피브레이트)을 투여 받고 있었다.
시험 시작 시 환자들의 평균 연령은 62세였고, 평균 당뇨병 기간은 9.5년이었으며, 평균 HbA1c는 8.1%였다.
평균 추적 기간은 34.5개월이었다.
피오글리타존을 투여 받은 피험자 총 514명(19.7%) 및 위약을 투여 받은 피험자 총 572명(21.7%)이 일차 복합 평가 변수(위험비 0.90; 95% 신뢰구간: 0.80, 1.02; p=0.10) 중 1건 이상의 사례를 경험하였다.
일차 복합 평가 변수에 기여하는 사례에 대한 최초 발생 횟수 및 총 개별 사례 수는 표2와 같다.
피오글리타존에 의한 헤모글로빈 및 헤마토크리트 수치 감소는 용량과 관련되어 있는 것으로 보인다.
위약대조 단독요법 임상시험에서 위약을 투여 받은 환자의 경우 평균 헤모글로빈 수치 변화가 -1%∼+1%인 것에 비하여, 피오글리타존 투여환자에서 평균 헤모글로빈 값이 2 % ~ 4 % 만큼 감소하였다.
이러한 변화는 피오글리타존 요법과 관련 있는 혈장 용적의 증가와 연관성이 있을 수 있으며, 임상적으로 유의한 혈액학적 영향과 관련성이 있을 것 같지는 않다.
2) 혈청 트란스아미나제 수치: 미국에서 실시된 모든 임상시험에서, 피오글리타존 투여환자 4780명 중 총 14명 (0.30 %)이 ALT값이 정상 상한치의 3배 이상이었다.
추적 값(follow-up values)을 가진 모든 환자에서 ALT의 상승이 가역적이었다.
피오글리타존으로 치료한 환자 모집단에서, 빌리루빈, AST, ALT, 알칼라인 포스파타제, 및 GGT의 평균 값들이 기준선과 비교했을 때 최종 방문시 감소하였다.
피오글리타존으로 치료한 환자의 0.9 % 미만이 간 기능 검사 이상으로 미국에서 실시한 임상 시험을 중지하였다.
허가 전 임상 시험에서, 간 기능부전을 초래하는 특이체질성 약물반응의 증례는 없었다
3) 크레아틴 포스포키나제(CPK) 수치: 임상시험에서 혈청 크레아틴 포스포키나아제(CPK)를 임상시험 계획서에 명시된 바에 따라 측정하는 동안, 정상범위 상한치의 10배를 초과하는 CPK 단독 상승이 피오글리타존을 투여 받은 피험자 9명(0.2%)에서(수치= 2150~11400 IU/L) 관찰되었고, 대조약을 투여받은 피험자에서는 관찰되지 않았다.
이들 환자 중 6명은 피오글리타존 투여를 계속하였고, 2명은 투여 마지막 날에 CPK 상승이 발견되었으며, 한명의 환자는 이 값의 상승으로 인하여 시험약물을 중단하였다.
이러한 증가는 눈에 띄는 임상적 후유증 없이 해결되었다.
이러한 반응과 피오글리타존 요법과의 연관성은 알려지지 않았다.
- 메트포르민 염산염
1) 29주간 염산 메트포르민을 투여한 대조 임상
시험에서 약 7%의 환자에서 임상적 증상 발현 없이 이전에 정상이었던 혈청 비타민 B12치가 정상이하로 감소하였다.
이러한 감소는 B12-내인자 복합체로부터 B12의 흡수가 저해되었기 때문인데 빈혈과는 거의 관련이 없으며 메트포르민의 투여를 중단하거나 비타민 B12를 보조투여하면 신속하게 회복된다.
[피오글리타존 염산염 시판 후 경험]
피오글리타존의 시판 후 사용 기간 동안 다음 이상 반응들이 확인되었다.
⚫ 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반 부종의 발병 또는 악화
⚫ 치명적 및 비-치명적인 간부전
피오글리타존을 투여 받은, 이전에 심장 질환의 병력이 있거나 없는 환자 모두 및 인슐린을 병용 투여하거나 하지 않은 환자 모두에서 울혈성 심부전에 대한 시판 후 보고가 보고되었다.
이러한 체중 증가를 경험한 환자들은 과도한 부종 및 울혈성 심부전과 같은 체액 축적 및 용적 관련 사례에 대하여 평가되어야 한다.
[피오글리타존 염산염/메트포르민 염산염 국내 시판 후 조사 결과]
① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 638명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.49%(35/638명, 총 42건)로 보고되었다.
이 중 중대한 유해사례의 발현율은 0.31%(2/638명, 2건)로 ‘혈당이상’, ‘위장염’ 각 0.16%(1/638명, 1건), 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례는 없었다.
예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.13%(20/638명, 총 23건)로 보고되었으며, 주 유해사례는 ‘소화불량’ 0.47%(3/638명, 3건), ‘불면증’ 0.31%(2/638명, 2건), ‘구강건조’, ‘변비’, ‘복부팽만’, ‘혈당이상’, ‘관절통’ 각 0.16%(1/638명, 1건) 등으로 조사되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 0.94%(6/638명, 총 7건)로 ‘소화불량’, ‘변비’, ‘복부팽만’, ‘위식도역류질환’, ‘위창자내공기참’, ‘혈중 크레아티닌 증가’, ‘혈중요소증가’ 각 0.16%(1/638명, 1건)이 보고되었다.
② 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.