이 약을 투여 받은 환자에서 혈관부종, 두드러기, 아나필락시스를 포함하는 알레르기 반응이 보고되었으므로 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
체중증가
호흡곤란
간질성폐렴이 나타날 수 있으므로 기침, 호흡곤란, 발열 등의 임상 증상을 충분히 관찰하고 이상반응이 나타나는 경우 흉부X선, 흉부CT 등의 검사를 실시한다.
흔한 부작용
매우 자주
자주
때때로
* 주로 진행성유방암이 있는 환자에게 기존의 호르몬요법에서 이 약으로 치료를 변경한 후 첫 몇 주 동안에 질출혈이 자주 보고되었다.
흔한 이상반응은 설사였다.
그밖에 덜 자주 발생한 이상반응(2 ～ 5 %)은 아래와 같다.
기타 부작용
1) 폐경기 이후 수술가능하며 5년 동안 보조요법을 받은 유방암 환자 9,366명을 대상으로 진행된 제3상 임상시험(the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study)에서 주로 발생한 이상반응은 다음과 같았다.
표 1.
발생빈도-기관계에 따른 이상반응
빈도
기관계
이상반응
(≥ 10 %)
혈관계
주로 경증 또는 중등증의 홍조
전신
주로 경증 또는 중등도의 무력감
근골격계 및 결합조직
관절통/강직, 관절염
신경계
경증 또는 중등도의 두통
위장관계
주로 경증 또는 중등도의 구역
피부 및 피하조직
주로 경증 또는 중등도의 발진
(≥1 % ~ ＜10 %)
근골격계 및 결합조직
뼈의 통증, 근육통
생식기계 및 유방
주로 경증 또는 중등도의 질 건조 및 질 출혈*
피부 및 피하조직
주로 경증 또는 중등도의 모발 가늘어짐(탈모), 알레르기 반응
위장관계
주로 경증 또는 중등도의 설사 및 구토
신경계
손목굴증후군**
감각이상(지각착오, 미각상실 및 미각이상을 포함하는)
간 및 담도계
ALP, ALT 및 AST의 증가
대사 및 영양
주로 경증의 식욕부진, 경증 및 중등도의 고콜레스테롤혈증
(≥0.1 % ~ ＜1 %)
대사 및 영양
고칼슘혈증(부갑상샘 호르몬 수치의 증가를 동반하거나 동반하지 않는)
간 및 담도계
γ-GTP 및 빌리루빈 증가, 간염
피부 및 피하조직
두드러기
근골격계 및 결합조직
방아쇠손가락증(Trigger finger)
드물게
(≥0.01 % ~ ＜0.1 %)
피부 및 피하조직
다형 홍반,
피부 혈관염*** (헤노호쉔라인자반증에 대한 보고 포함)
매우 드물게
(＜0.01 %)
피부 및 피하조직
피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)
혈관부종
출혈이 지속되면, 추가적인 평가가 고려되어야 한다.
** 임상시험에서 타목시펜을 투여 받은 환자군보다
이 약을 투여 받은 환자군에서 손목굴증후군이 더 많이 보고되었다.
그러나 이 반응은 손목굴증후군을 악화시킬 수 있는 인식 가능한 위험요인을 지니고 있는 환자에서 주로 나타났다.
*** 피부 혈관염 및 헤노호쉔라인자반증은 ATAC 연구에서는 관찰되지 않았기 때문에, 최악의 경우를 고려한 추정치로써 이 반응을 ‘드물게(≥0.01 % ～ ＜0.1 %)’로 분류하였다.
폐경기 이후 수술가능 하며 5년 동안 보조요법을 받은 유방암 환자 9,366명을 대상으로 진행된 제 3상 임상시험에서 타목시펜 투여 환자군보다
이 약을 투여한 환자군에서 통계적으로 유의하지는 않았으나, 허혈성 심혈관 반응이 더 많이 보고되었다.
이러한 차이는 협심증에 대한 더 많은 보고에 기인하며, 이는 허혈성 심장질환의 병력이 있는 하위그룹의 환자군과 관련이 있다.
2) 이 약은 두 건의 임상시험(0004 및 0005※)에서 이 약 투여 환자의 3.3 %이하 그리고 메게스트롤아세테이트 환자의 4.0 %이하가 이상반응으로 치료를 중단할 만큼 전반적으로 내성이 좋다.
메게스트롤아세테이트보다
5 %이상의 환자에서 발생한 이상반응은 아래 표와 같다.
표 2.
임상시험 0004 및 0005에서 보고된 이상반응 발생 수 및 발생확률
이상반응*
이 약 1 mg
(262명)
이 약 10 mg
(246명)
메게스트롤아세테이트 160 mg
(253명)
환자수
%
환자수
%
환자수
%
무력증
42
(16)
33
(13)
47
(19)
구역질
41
(16)
48
(20)
28
(11)
두통
34
(13)
44
(18)
24
(9)
안면홍조
32
(12)
29
(11)
21
(8)
통증
28
(11)
37
(15)
29
(11)
등의 통증
28
(11)
26
(11)
19
(8)
24
(9)
27
(11)
53
(21)
구토
24
(9)
26
(11)
16
(6)
기침증가
22
(8)
18
(7)
19
(8)
설사
22
(8)
18
(7)
7
(3)
변비
18
(7)
18
(7)
21
(8)
복통
18
(7)
14
(6)
18
(7)
식욕부진
18
(7)
19
(8)
11
(4)
뼈의 통증
17
(6)
26
(12)
19
(8)
인두염
16
(6)
23
(9)
15
(6)
현기
16
(6)
12
(5)
15
(6)
발진
15
(6)
15
(6)
19
(8)
구강건조
15
(6)
11
(4)
13
(5)
말초부종
14
(5)
21
(9)
28
(11)
골반통
14
(5)
17
(7)
13
(5)
우울
14
(5)
6
(2)
5
(2)
흉통
13
(5)
18
(7)
13
(5)
감각이상
12
(5)
15
(6)
9
(4)
질출혈
6
(2)
4
(2)
13
(5)
4
(2)
9
(4)
30
(12)
발한
4
(2)
3
(1)
16
(6)
식욕증가
0
(0)
1
(0)
13
(5)
※ 0004 및 0005 연구는 유방암의 보조요법으로 2 ～ 3년간 타목시펜을 투여 받아온 폐경기 이후 여성 환자에 대한 임상시험임
* 한 명의 환자가 하나 이상의 이상반응을 나타낼 수 있다.
(1) 전신 : 감기증상, 열, 목의 통증, 권태, 우연성 손상, 감염
(2) 심혈관계 : 고혈압, 혈전성 정맥염
(3) 간 및 담도계 : γ-GTP 상승, AST 상승, ALT 상승
(4) 혈액계 : 빈혈, 백혈구감소증
(5) 대사 및 영양계 : ALP 증가, 체중손실
아리미덱스 투여 환자에서 평균 혈중 총콜레스테롤 농도가 0.5 mmol/L까지 증가했다.
(6) 근골격계 : 근육통, 관절통, 병리적 골절
(7) 신경계 : 졸음, 혼란, 불면, 불안, 신경증
(8) 호흡기계 : 축농증, 기관지염, 비염
(9) 피부 및 부속기 : 모발 가늘어짐(탈모증), 가려움
(10) 비뇨생식기 : 요관감염, 유방통
약리작용에 근거하였을 때 약물의 치료와 원인적으로 관련 있을 다음의 이상반응에 대해 통계적으로 분석되었다
이러한 6개 이상반응군과 이 군에 포함된 이상반응은 전향적으로 정의되었다.
그 결과는 아래 표3.과 같다.
표3.
임상시험 0004 및 0005에서 나타난 전향적으로 기술된 이상반응 환자 수 및 확률
이상반응
이 약 1 mg
(262명)
이 약 10 mg
(246명)
메게스트롤아세테이트 160 mg(253명)
환자수
%
환자수
%
환자수
%
위장관질환
77
(29)
81
(33)
54
(21)
안면홍조
33
(13)
29
(12)
35
(14)
부종
19
(7)
28
(11)
35
(14)
혈전성 질환
9
(3)
4
(2)
12
(5)
질의 건조
5
(2)
3
(1)
2
(1)
4
(2)
10
(4)
30
(12)
이 약보다
기타 이상반응의 차이는 통계학적으로 중요한 정도는 아니었다.
매우 드물게 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)과 같은 점막피부질환을 포함하는 발진이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
보조요법에 대한 임상시험(ATAC 연구)결과, 치료 중 또는 치료 종료(중단 포함) 14일 안에 5 % 이상의 환자에서 발생한 이상반응은 아래 표4.와 같다(이 약과 타목시펜의 병용 투여군은 33개월의 추적 조사시에 유효성이 없어서 중단되었다.).
표4.
보조요법에 대한 임상시험에서 5 % 이상의 환자에서 발생한 이상반응
이상반응
이 약 1 mg(3,092명)
타목시펜 20 mg (3,094명)
환자수(%)
환자수(%)
전신
무력증
575(19)
544(18)
통증
533(17)
485(16)
등의 통증
321(10)
309(10)
두통
314(10)
249(8)
복부 통증
271(9)
276(9)
감염
285(9)
276(9)
우발적 상해
311(10)
303(10)
유행성감기 증상
175(6)
195(6)
흉통
200(7)
150(5)
종양
162(5)
144(5)
낭종
138(5)
162(5)
심혈관계
혈관확장
1104(36)
1264(41)
고혈압
402(13)
349(11)
소화기계
구역
343(11)
335(11)
변비
249(8)
252(8)
설사
265(9)
216(7)
소화불량
206(7)
169(6)
위장관질환
210(7)
158(5)
혈액 및 림프계
림프부종
304(10)
341(11)
빈혈
113(4)
159(5)
대사 및 영양
말초부종
311(10)
343(11)
285(9)
274((9)
고콜레스테롤혈증
278(9)
108(3.5)
근골격계
관절염
512(17)
445(14)
관절통
467(15)
344(11)
골다공증
325(11)
226(7)
골절
315(10)
209(7)
뼈의 통증
201(7)
185(6)
관절증
207(7)
156(5)
관절 질환
184(6)
160(5)
근육통
179(6)
160(5)
신경계
우울증
413(13)
382(12)
불면
309(10)
281(9)
어지럼
236(8)
234(8)
불안
195(6)
180(6)
지각이상
215(7)
145(5)
호흡기계
인두염
443(14)
422(14)
기침 증가
261(8)
287(9)
234(8)
237(8)
부비동염
184(6)
159(5)
기관지염
167(5)
153(5)
피부 및 피부부속물
발진
333(11)
387(13)
발한
145(5)
177(6)
특수감각
백내장
182(6)
213(7)
비뇨기계
백대하
86(3)
286(9)
비뇨기계감염
244(8)
313(10)
유방통
251(8)
169(6)
유방 종양
164(5)
139(5)
외음질염
194(6)
150(5)
질 출혈
122(4)
180(6)
질염
125(4)
158(5)
약물의 약리학적 작용과 이 약, 타목시펜 두 약물의 이상반응 프로파일에 근거하여 전향적으로 기술한 이상반응은 다음과 같다.
보조요법에 대한 임상시험 후 68개월 추적조사(median follow-up) 및 치료 중단 14일 안에 보고된 전향적 이상반응의 발생빈도를 아래 표5.
에 나타내었다.
표5.
보조요법에 대한 임상시험에서 전향적으로 기술한 이상반응을 나타낸 환자 비율
이 약(3,092명) (%)
타목시펜
(3,094명) (%)
차이-비율
(odds-ratio)
95 %
신뢰구간
안면홍조
1104(36)
1264(41)
0.80
0.73-0.89
근골격 질환
1100(36)
911(29)
1.32
1.19-1.47
피로/무력증
575(19)
544(18)
1.07
0.94-1.22
기분 장애
597(19)
554(18)
1.10
0.97-1.25
구역 및 구토
393(13)
384(12)
1.03
0.88-1.19
골절
315(10)
209(7)
1.57
1.30-1.88
척추, 관골, 손목 골절
133(4)
91(3)
1.48
1.13-1.95
손목/콜리스 골절
67(2)
50(2)
척추 골절
43(1)
22(1)
관골 골절
28(1)
26(1)
백내장
182(6)
213(7)
0.85
0.69-1.04
질 출혈
167(5)
317(10)
0.50
0.41-0.61
허혈성 심혈관 질환
127(4)
104(3)
1.23
0.95-1.60
협심증
71(2)
51(2)
심근경색
37(1)
34(1)
관상동맥질환
25(1)
23(1)
심근허혈증
22(0.7)
14(0.5)
질 분비
109(4)
408(13)
0.24
0.19-0.30
정맥성 혈전색전증
87(3)
140(5)
0.61
0.47-0.80
심부 정맥성 혈전색전증
48(2)
74(2)
0.64
0.45-0.93
허혈성 뇌혈관 사고
62(2)
88(3)
0.70
0.50-0.97
자궁내막암
4(0.2)
13(0.6)
0.31
0.10-0.94
이 약을 투여 받은 환자는 타목시펜 투여군에 비해 관절 질환(관절염, 관절증, 관절통 포함)이 증가하였다.
이 약 투여 환자는 타목시펜 투여군에 비해 모든 골절(특히 척추, 관골, 손목 골절)이 증가하였다(315[10 %] vs 209[7 %]).
이 약 투여군은 타목시펜 투여군과 비교했을 때 안면홍조, 질 출혈, 질 분비, 자궁내막암, 정맥 혈전색전 현상, 허혈성 뇌혈관 사고가 감소했다.
이 약 투여 환자(278[9 %])는 타목시펜 투여 환자(108[3.5 %])에 비해 고콜레스테롤혈증이 증가하였다.
허혈심혈관 질환
전체 6,186명의 환자에서 두 환자군에 대한 통계적으로 유의한 허혈심혈관 질환 이상반응의 차이는 없었다(이 약 투여 환자군에서 4 % 및 타목시펜 투여 환자군에서 3 %).
전체 환자군에서 협심증은 이 약 71/3,092(2.3 %)으로, 타목시펜 투여 환자군에서 51/3,094(1.6 %)으로 보고되었다.
심근경색은 이 약 투여 환자군에서 37/3,092(1.2 %)로, 타목시펜 투여 환자군에서 34/3,094(1.1 %)로 보고되었다.
허혈심질환의 병력이 있는 여성(전체 6,186명 중 465명, 7.5 %) 중, 허혈심혈관 질환 관련 이상반응은 이 약 투여 환자군에서 17 %로, 타목시펜을 투여 받은 환자군에서 10 %로 나타났다.
동일한 환자군에서, 협심증은 이 약 투여 환자군에서 25/216(11.6 %)로, 타목시펜 환자군에서 13/249(5.2 %)로 나타났으며, 심근경색은 이 약 투여 환자군에서 2/216(0.9 %)로, 타목시펜 투여 환자군에서 8/249(3.2 %)로 나타났다.
허혈심질환의 병력이 있는 환자에서 이 약의 치료는 유익성과 위험성을 고려해야 한다.
68개월 추적조사(median follow-up) 결과, 골절율은 이 약 투여군에서 22/1,000인∙년(patient-years)으로, 타목시펜 투여군에서 15/1,000인∙년(patient-years)으로 나타났다.
이 약 투여군에서 나타난 골절율은 동일 연령대의 폐경기 여성에서 보고된 비율과 유사하다.
골다공증 발생율은 이 약을 투여한 환자군에서 10.5 %로, 타목시펜을 투여한 환자군에서 7.3 %로 나타났다.
보조요법에 관한 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자에서 나타난 골절율 및 골다공증 발생율이 타목시펜의 보호작용에 따른 결과인지, 이 약에 의한 영향인지, 혹은 두 가지 모두에 의한 영향인지는 밝혀지지 않았다.
3) 총 3,536명의 환자를 대상으로 진행된 임상시험들에서 다음의 이상반응이 보고되었다.
AST, ALT, ALP, γ-GTP의 상승 등을 동반한 간기능장애, 황달이 나타날 수 있으므로 정기적인 간기능 검사를 실시하는 등 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
간질성폐렴이 의심되는 경우 투여를 중지하고 부신피질호르몬 투여 등 적절한 처치를 한다.
심부정맥혈전증, 폐색전증 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
4) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 817명의 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 3.67 %(30명/817명)로 나타났으며, 보고된 주요한 이상반응은 구역(0.61 %, 5명/817명), 설사(0.49 %, 4명/817명), 복통(0.49 %, 4명/817명), 안면홍조(0.49 %, 4명/817명), 골격통(0.37 %, 3명/817명), 소화불량증(0.24 %, 2명/817명), 관절통(0.24 %, 2명/817명) 기침(0.24 %, 2명/817명) 질병의 진행(0.24 %, 2명/817명), 구갈(0.12 %, 1명/817명), 발열(0.1 2%, 1명/817명), 월경장애(0.12 %, 1명/817명), 탈모증(0.12 %, 1명/817명) 등의 순으로 나타났다.
이 중 예상하지 못한 이상반응은 월경장애, 탈모증으로 총 2건(0.24 %, 2명/817명) 이 보고되었다.