설사, 구역, 구토, 식욕부진, 담석증, 대장염, 변비, 식도염, 고창, 위염, 치은염, 혈변, 구강 모닐리아증, 타액선 확대, 구내염(혹은 아프타성 구내염), 치아질환, 구내점막 이상(예, 구내염, 구내궤양), 복통, 간 파라미터의 상승(예, transaminases, gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin), 구내건조 등이 나타날 수 있고, 흔하게 미세장염을 포함한 대장염, 드물게 간염, 황달/담즙울체, 매우 드물게 간부전, 급성 간괴사 등의 심각한 간손상, 췌장염이 나타날 수 있다.
경증의 알러지 반응(반점과 발진), 소양증, 습진, 건성피부, 탈모 증가 등이 나타날 수 있고, 드물게 담마진, 매우 드물게 아나필락시스 반응, 스티븐스-존슨 증후군, 표피괴사성 용해 등이 나타날 수 있다.
드물게 중증의 감염 및 패혈증이 나타날 수 있고, 이는 치명적일 수도 있다.
천식, 호흡곤란, 비출혈, 폐질환, 드물게 간질성폐질환이 나타날 수 있다.
치사적인 간질성 폐렴이 보고되었으므로, 발열, 기침, 호흡곤란 등의 임상증상이나 KL-6, CRP 등의 검사치 이상이 확인된 경우에는, 신속히 흉부 엑스레이 검사를 행하고 이 약의 투여를 중지함과 동시에 부신피질호르몬제 투여 등 적절한 처치가 필요하다.
흔한 부작용
이상반응은 발현빈도에 따라 매우 흔하게(10 % 이상), 흔하게(1 % 이상 10 % 미만), 흔하지 않게(0.1 % 이상 1 % 미만), 드물게(0.01 % 이상 0.1 % 미만), 매우 드물게 (0.01 % 미만), 빈도불명(수집된 자료로 측정할 수 없음)으로 구분하였다.
기타 부작용
(1) 임상시험
이 약의 투여와 관련하여 설사, 간 효소치(ALT, AST)의 상승, 탈모 및 발진 등의 이상반응이 있으며, 임상시험 결과 다음과 같은 이상사례들이 류마티스관절염 환자의 3% 이상에서 보고된 바 있다(표1).
표1.
이 약 투여군의 3 % 이상에서 이상사례를 보이는 환자의 비율
모든RA
연구
위약대조연구
활성대조연구
MN301, US301
MN302*
LEF
(N=1339)1
LEF
(N=315)
PBO
(N=210)
SSZ
(N=133)
MTX
(N=182)
LEF
(N=501)
MTX
(N=498)
전신계
과민반응
2 %
5 %
2 %
0 %
6 %
1 %
2 %
무력증
3 %
6 %
4 %
5 %
6 %
3 %
3 %
독감 증후군
2 %
4 %
2 %
0 %
7 %
0 %
0 %
상기도 감염
4 %
0 %
0 %
0 %
0 %
0 %
0 %
상해 사고
5 %
7 %
5 %
3 %
11 %
6 %
7 %
통증
2 %
4 %
2 %
1 %
5 %
1 %
< 1 %
복통
6 %
5 %
4 %
4 %
8 %
6 %
4 %
요통
5 %
6 %
3 %
4 %
9 %
8 %
7 %
순환기계
고혈압2
-고혈압의 새로운 발병
10 %
9 %
4 %
4 %
3 %
10 %
4 %
1 %
< 1 %
0 %
2 %
2 %
< 1 %
흉통
2 %
4 %
2 %
2 %
4 %
1 %
2 %
소화기계
식욕부진
3 %
3 %
2 %
5 %
2 %
3 %
3 %
설사
17 %
27 %
12 %
10 %
20 %
22 %
10 %
소화불량
5 %
10 %
10 %
13 %
13 %
6 %
7 %
위장염
3 %
1 %
1 %
0 %
6 %
3 %
3 %
비정상적
간효소 수치
5 %
10 %
2 %
4 %
10 %
6 %
17 %
오심
9 %
13 %
11 %
19 %
18 %
13 %
18 %
위장통증/복통
5 %
6 %
4 %
7 %
8 %
8 %
8 %
구내궤양
3 %
5 %
4 %
3 %
10 %
3 %
6 %
구토
3 %
5 %
4 %
4 %
3 %
3 %
3 %
대사,영양 장애
저칼륨혈증
1 %
3 %
1 %
1 %
1 %
1 %
< 1 %
체중 감소3
4 %
2 %
1 %
2 %
0 %
2 %
2 %
근골격계
관절통
1 %
4 %
3 %
0 %
9 %
1 %
< 1 %
근경련
1 %
4 %
2 %
2 %
6 %
0 %
0 %
관절 장애
4 %
2 %
2 %
2 %
2 %
8 %
6 %
윤활막염
2 %
< 1 %
1 %
0 %
2 %
4 %
2 %
건초염
3 %
2 %
0 %
1 %
2 %
5 %
1 %
신경계
어지러움
4 %
5 %
3 %
6 %
5 %
7 %
6 %
두통
7 %
13 %
11 %
12 %
21 %
10 %
8 %
지각이상
2 %
3 %
1 %
1 %
2 %
4 %
3 %
호흡기계
기관지염
7 %
5 %
2 %
4 %
7 %
8 %
7 %
기침 증가
3 %
4 %
5 %
3 %
6 %
5 %
7 %
호흡기 감염
15 %
21 %
21 %
20 %
32 %
27 %
25 %
인두염
3 %
2 %
1 %
2 %
1 %
3 %
3 %
폐렴
2 %
3 %
0 %
0 %
1 %
3 %
3 %
비염
2 %
5 %
2 %
4 %
3 %
2 %
2 %
부비동염
2 %
5 %
5 %
0 %
10 %
1 %
1 %
피부 및 부속기관
탈모
10 %
9 %
1 %
6 %
6 %
17 %
10 %
습진
2 %
1 %
1 %
1 %
1 %
3 %
2 %
소양증
4 %
5 %
2 %
3 %
2 %
6 %
2 %
발진
10 %
12 %
7 %
11 %
9 %
11 %
10 %
피부 건조증
2 %
3 %
2 %
2 %
0 %
3 %
1 %
비뇨 생식기계
요로 감염
5 %
5 %
7 %
4 %
2 %
5 %
6 %
* MN302 연구는 10 %의 환자만 엽산(folate)을 투여 받았고, US301 연구는 모든 환자들이 엽산을 투여 받았으며, MN301 연구는 모든 환자들이 엽산(folate)을 투여 받지 않았다.
1 레플루노미드를 투여한 모든 시험을 포함
2 제 3상 임상시험의 모든 레플루노미드(leflunomide)치료군에서 고혈압을 기저질환으로 가진 환자가 지나치게 많았다.
3 모든 제 2상과 제 3상 연구의 메타 분석에서, 레플루노미드를 투여 받는 환자에서 처음 6개월간 10 %의 환자가 10 ∼ 19파운드(4.54 ∼ 8.62 kg)의 체중감소를 보였고 2 %는 20파운드 이상(9.07 kg)의 체중감소를 보였다.
레플루노미드를 투여 받는 환자 중 4 %에서 치료기간 최초 6개월 이내에 체중의 10% 가 감소되었다.
몇몇 면역억제제를 투여하는 경우 암(특히, 림프세포증식증) 발생 위험성이 증가한다고 알려져 있다.
(3) 국내 시판 후 조사결과
1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 687명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 5.5 %(38명/687명, 59건)로 보고되었다.
이 중 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응 발현율은 5.1 %(35 명/687명)이며 다음과 같다.
‘SGPT 상승’이 1.5 %(10명/687명)로 가장 많았으며, ‘SGOT 상승’ 1.2 %(8명/687명), ‘식욕부진’ 0.6 %(4명/687명), ‘간기능이상’, ‘오심’, ‘발진’, ‘소양감’, ‘탈모증’ 각 0.4 %(3명/687명), ‘설사’, ‘소화불량’, ‘위장관질환’ 각 0.3 %(2명/687명), ‘대상포진’, ‘동통’, ‘무력’, ‘감각이상’, ‘현기증’, ‘심계항진’, ‘맥관염’, ‘기관지 천식’ 각 0.1 %(1명/687명)였다.
약물과의 관련성은 없었으나 중대한 이상반응으로 심근경색 0.1 %(1명)이 보고되었고, 예상치 못한 약물이상반응은 ‘소화불량’ 0.3 %(2명)이 보고되었다.
2) 국내 시판 후 조사결과에서 관절염, 위염등 동반질환이 있는 환자의 이상반응 발현율이 동반질환이 없는 환자의 이상반응 발현율 보다
유의적으로 높았으며(13.3 % vs 2.9 %, P< 0.0001), 1일 평균투여량을 20 mg 초과하여 투여한 환자의 이상반응 발현율이 20 mg 이하 투여한 환자의 이상반응 발현율에 비해 유의적으로 높은 것으로 조사되었다(17.2 % vs 4.5 %, p=0.013)
3) 국내 시판 후 조사기간 동안 자발적 보고 및 임상시험으로 보고된 중대한 약물이상반응으로는 간질성 폐렴, 간염이 각 1건씩 보고되었다.
4) 기타사항: 시판 후 조사기간 동안 보고된 국내인의 안전성 자료로서, 국내 7개 대학병원에서 레플루노미드를 처방받은 류마티스성 관절염 환자 1,010명을 후향적으로 조사한 결과, 10명(1 %)의 환자에서 간질성 폐질환이 발생하였고, 이 환자 중 6명은 기존의 폐질환(간질성폐질환, 결핵, 폐기종)을 가졌으며, 폐질환의 기왕력이 있는 군이 기왕력이 없는 군에 비해 레플루노미드 투여 시 간질성 폐질환 발현율이 유의적으로 높은 것으로 조사되었다.(8.3 % vs 0.4 %, P < 0.001).