공개 연장시험을 포함한 이중 눈가림 시험에서 주요 암종(비흑색종 피부암, 고형암, 혈액학적 악성종양) 또는 개별적 종양에 대해서 이중 눈가림기에 비해 전체 기간의 악성종양의 발생률이 증가하지 않았다.
임상시험의 오픈라벨 기간 동안 보고된 악성종양의 종류와 형태는 이중 눈가림기에 보고된 것과 유사하였다.
임상시험 동안 관찰된 악성종양의 발생률은 나이와 성별이 일치하는 류마티스 관절염 인구에서 예상되는 것과 일치하였다.
아바타셉트를 투여한 류마티스 관절염 시험대상자들은 Surveillance, Epidemiology 및 End Results(SEER, 미국 암 관련 통계 프로그램) Database를 근거로 한 나이와 성별이 일치하는 일반인 집단에 비해 림프종 발생률이 약 2.49배 정도 높았다.
류마티스 관절염 환자, 특히 상당히 활동성인 질환인 경우 림프종 발생에 대해 고위험군이다.
아바타셉트를 투여한 류마티스 관절염 시험대상자에게 발생한 기타 악성종양에는 피부, 유방, 방광, 자궁경부, 대장, 자궁내막, 위, 혈액, 흑색종, 골수형성 이상 증후군, 난소암, 전립선암, 신장암, 갑상선암 및 자궁암 등이 포함되었다.
사람에서 악성종양 발생에 대한 아바타셉트의 잠재적인 역할은 아직 알려져 있지 않다.
③ 주입과 관련된 반응 및 과민반응
활동성 류마티스 관절염으로 진단된 18세 이상의 환자에 대한 임상연구들에서 약물 주입 관련 급성 반응(주입 시작 후 1시간 이내에 보고된)은 위약군의 시험대상자보다
가장 빈번하게 보고된(1-2%) 반응은 어지러움, 두통, 고혈압이었다.
대부분의 이와 같은 반응은 경증이거나 중등도였다.
이 약 투여 시험대상자 중 1% 미만이 주입 관련 급성 반응으로 임상시험을 중단하였다.
대조군 임상시험에서, 주입 관련 급성 반응으로 시험 치료를 중단한 시험대상자는 위약 투여군에서는 2명이었으나 이 약 투여군에서는 6명이었다.
저혈압, 두드러기, 호흡부전과 같이 약물 과민증과 잠재적으로 관련이 있는 기타 반응은 이 약을 투여한 시험대상자 중 각각 0.9% 미만에서 발생하였으며 전반적으로 이 약 주입 24시간 이내에 발생하였다.
과민반응이 나타날 경우 치료를 위한 적절한 의학적 처치 방법이 즉시 사용될 수 있어야 한다.
④ 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에서 약물이상반응
활동성 류마티스 관절염으로 진단된 18세 이상의 시험대상자에 대한 임상 연구의 일부로서, 이 약을 투여한 37명의 COPD 시험대상자 및 위약을 투여한 17명의 COPD 시험대상자가 포함되었다.
이 약을 투여한 COPD 시험대상자는 위약을 투여받은 시험대상자보다
더 빈번하게 약물이상반응이 나타났다(각각 97% 대 88%).
이 약을 투여한 시험대상자가 위약 투여 시험대상자보다
호흡 이상이 더 빈번하게 발생했다(각각 43% 대 24%).
위약을 투여한 COPD 시험대상자보다
⑤ 기타 이상사례
위약 대조 류마티스 관절염 임상시험에서 이 약을 투여한 시험대상자들 가운데 3% 이상에서 발생했으며 이 약 투여군에서 최소 1% 이상 빈번히 발생한 이상사례를 다음의 표 1에 요약하였다.
표 1.
위약 대조 류마티스 관절염 임상시험에서 이 약을 투여한 시험대상자들 가운데 3% 이상에서 발생했으며 이 약 투여군에서 최소 1% 이상 빈번히 발생한 이상사례
이상사례
이 약
(n=1,955)a(%)
위약
(n=989)b(%)
두통
18
13
비인두염
12
9
어지러움
9
7
기침
8
7
요통
7
6
고혈압
7
4
소화불량
6
4
요로감염
6
5
발진
4
3
팔다리 통증
3
2
a 생물학적 DMARDs 요법을 병용한 시험대상자 204명 포함(아달리무맙, 아나킨라, 에타너셉트 또는 인플릭시맵)
b 생물학적 DMARDs 요법을 병용한 시험대상자 134명 포함(아달리무맙, 아나킨라, 에타너셉트 또는 인플릭시맵)
위약 대조 류마티스 관절염에 대한 임상시험 중 3% 이상의 시험대상자에서 발생되었으며 이 약을 투여한 시험대상자에서 위약보다
좀 더 빈번하게 발생하였으나 그 차이는 1% 미만인 이상사례는 설사(이 약 투여군 3.7%, 위약군 3.3%)와 피로(이 약 투여군 3.5%, 위약군 3.2%)이다.
‘2.
다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 또는 위의 이상사례에 언급되지 않은 이상사례로서 시험대상자에게서 3% 미만으로 발생하고 이 약을 투여한 시험대상자에서 위약보다
의학적으로 관련이 있는 것으로 판단되나 이 약 투여 시험대상자와 위약 투여 시험대상자간의 발생빈도 차이가 0.2% 미만인 이상사례는 수면 장애(불면증 포함)와 간 기능 검사이상(간 효소 상승 포함)이다.
⑥ 면역원성
이약을 2년까지 투여한 류마티스 관절염 환자에서 아바타셉트에 대한 항체를 ELISA법으로 평가한 결과 1,993명의 환자 중 34명(1.7%)에서 아바타셉트에 대한 결합 항체가 생성되었다.
아바타셉트의 작용 부위인 CTLA-4에 결합 활성이 확인된 검체에서 세포를 기반으로 한 luciferase reporter assay로 중화 항체의 존재를 평가한 결과 9명의 평가 가능한 환자 중 6명(67%)이 중화 항체를 갖고 있었다.
아바타셉트의 간섭을 배제하기 위하여 이 약 투여를 56일 이상 중단한 154명을 하위 분 석한 결과 9명(5.8%)의 환자에게서 아바타셉트에 대한 항체가 생겼다.
항체 생성과 임상 반응 또는 약물이상반응과의 상관관계는 관찰되지 않았다.
2) 오렌시아를 피하 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 연구 경험
① 주사부위 반응
성인 류마티스 관절염 환자 중 메토트렉세이트를 기본 약물로 치료 받았으나 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 경험한 1,457명의 시험대상자를 대상으로 한 이 약과 오렌시아 피하 투여 시 유효성과 안전성을 비교하는 무작위배정, 이중 눈가림, 이중 위약, 비열등성 시험 결과, 주사 부위 반응의 전반적인 빈도는 이 약 투여군과 오렌시아 피하 투여군(정맥 투여 위약군)에서 각각 2.5%(18/721)와 2.6%(19/736)였다.
② 면역원성
메토트렉세이트를 기본 약물로 치료 받았으나 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 경험한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에서 이 약과 오렌시아 피하 투여의 면역원성을 비교한 결과, 아바타셉트에 대한 면역원성의 전반적인 빈도는 이 약 투여군과 오렌시아 피하 투여군에서 각각 2.3%(16/710)와 1.1%(8/725)였다.
이 비율은 이전의 경험과 일치하였으며 약물동력학, 안전성 또는 유효성에 대한 영향과 면역원성은 상관관계가 없었다.
③ 이 약의 부하 용량 없이 오렌시아 피하 투여를 단독 투여하였을 때의 면역원성 및 안전성
이전에 아바타셉트나 다른 CTLA4Ig을 투여받은 적이 없는 100명의 류마티스 관절염 시험대상자를 대상으로 이 약의 부하 용량 없이 단독으로 오렌시아를 피하 투여한 임상시험에서 메토트렉세이트 병용 또는 오렌시아 피하 투여 단독군에서 4개월 후 아바타셉트에 대한 항체의 생성은 관찰되지 않았다.
④ 오렌시아 피하 투여 중단 및 재투여에 대한 면역원성 및 안전성
메토트렉세이트를 병용 투여하는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 오렌시아 피하 투여 중단(3개월)과 재시작이 면역원성에 미치는 영향을 조사한 결과 오렌시아 피하 투여를 계속 투여받은 시험대상자들은 항 아바타셉트 항체가 관찰되지 않았고(0/38명) 투약을 중단한 시험대상자들은 9.6%(7/73)에서 항 아바타셉트 항체가 생성되었다.
다시 오렌시아를 피하 투여했을 때 면역원성이 발생한 비율은 오렌시아 피하 투여를 지속적으로 투여한 군은 2.6%(1/38), 투약 중단기에 위약을 투여한 군에서는 2.7%(2/73)였다.
재투여 요법에 따른 주사 부위 반응은 없었고 3개월 동안 오렌시아 피하 투여를 중단한 시험대상자에서의 치료 반응은 오렌시아 피하 투여를 유지한 시험대상자와 비교할 때 이 약의 부하 투여 여부에 상관없이 차이가 없었다.
이 연구에서 관찰된 안전성은 다른 연구에서 관찰된 것과 일치하였다.
3) 오렌시아를 정맥 또는 피하 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 연구 경험
9개의 위약 대조 활동성 류마티스 관절염 임상시험에서 오렌시아를 정맥 또는 피하 투여한 시험대상자들에(오렌시아 2653명, 위약 1485명) 대한 자료를 다음의 표 2에 요약하였다.
표 2.
위약 대조 류마티스 관절염 임상시험에서 이 약을 투여한 시험대상자들 가운데 3% 이상에서 발생했으며 오렌시아 투여군에서 최소 1% 이상 빈번히 발생한 이상사례
이상사례
이 약
(n=2653)(%)
위약
(n=1485)(%)
두통
16
12
비인두염
12
10
어지러움
8
6
고혈압
6
5
소화불량
6
4
아래 정리된 이상사례는 같은 9개의 위약대조 류마티스 관절염 임상시험에서 위약에서보다
또한 정리된 이상사례는 이 임상시험에서 최소한 오렌시아와 인과관계가 있을 것으로 보이는 것이다.
목록은 빈도에 따라 다음의 분류를 사용하여 제시하였다
:
1% 이상 : 상기도감염(기관염, 비인두염, 부비동염 포함), 하기도감염(기관지염 포함), 요로감염, 포진감염(단순포진, 구강포진, 대상포진 포함), 폐렴, 기침, 복통, 설사, 오심, 입 궤양형성, 아프타구내염, 발진(피부염 포함), 피로, 무력증, 국소 주사부위 반응(피하 투여만), 혈압 상승, 간 기능 검사이상(트랜스아미나제 상승 포함)
이 반응들은 불명확한 크기의 환자군에서 자발적으로 보고되었기 때문에 그 빈도를 신뢰성 있게 예측할 수 있거나 아바타셉트에 대한 인과 관계를 정립하기는 어렵다.
성인 류마티스 관절염 환자에서 아바타셉트의 시판 후 사용 경험을 기반으로 하여, 아바타셉트의 허가 후 사용기간 동안 다음의 추가적인 약물이상반응이 확인되었다.
● 혈관염(피부혈관염과 백혈구파괴성혈관염 포함)
● 건선의 발생 또는 악화
● 비흑색종피부암(기저세포암종과 편평세포암종)
5) 소아 특발성 관절염에서 임상시험 경험
이 약은 190명의 다발성 소아 특발성 관절염이 있는 6세 ～ 17세의 시험대상자에서 연구를 수행했다.
연구의 공개표지 도입기, 4개월간에 나타난 이상사례의 전체 빈도는 70%이었다.
감염증은 36% 빈도로 발생하였다.
가장 빈번하게 발생한 감염은 상기도 감염 및 비인두염이었다.
적어도 5%의 발병률을 나타낸 이상사례는 두통, 오심, 설사, 기침, 발열 및 복통 등이었다.
본 연구에서 이 약을 투여받은 소아 특발성 관절염 시험대상자 190명 중에 1례의 과민증이 발생하였다
(0.5%).
기간 A(도입기, 공개시험), 기간 B(기간 A에서 유효성이 확인된 시험대상자를 대상으로 한 이중 눈가림 시험), 기간 C(공개 연장시험) 동안 약물 주입과 관련된 급성 반응은 각각 4%, 2%, 3%의 빈도로 발생하였고 성인에서 보고된 이상사례와 유형이 일치했다.
공개 연장 기간에 계속된 치료에서 이상사례의 유형은 공개 치료동안 다발성 경화증으로 진단받은 1명의 환자를 제외하고 성인에서 관찰된 빈도와 유형 면에서 동일했다.
① 소아 특발성 관절염에서 면역원성
공개 기간 동안 이 약의 반복 투여 후 소아 특발성 관절염 시험대상자에서 아바타셉트에 대한 항체를 ELISA 법으로 평가했다.
이중 눈가림 기간 동안 6개월까지 치료를 철회한 시험대상자들 중 아바타셉트의 작용 부위인 CTLA-4에 대한 항체 형성률은 41% (22/54)이었으며 치료를 지속한 사람들 중에서는 13% (7/54)이었다.
항체의 존재는 이상사례, 효력의 변화 또는 혈청 아바타셉트 농도와 관련이 있지 않았다.
6) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 6년 동안 636명(성인 류마티스 관절염 626명, 소아 특발성 관절염 10명)을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 18.24%(116명/636 명, 186건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 7.70%(49명/636명, 86건)이며, 효과부족 10건, 가려움증 8건, 편두통, 발진, 감기 각 6건, 상기도감염 5건, 두드러기 4건, 구강궤양형성, 두통, 기침 각 3건, 두근거림, 가슴불편함, 전신부종, 가래증가, 천식, 폐렴 각 2건, 단순포진, 대상포진, 생식기궤양, 소장염, 아프타성구강궤양, 오심, 다리부종, 무력증, 피로, 불면증, 불안, 어지러움, 류마티스관절염 악화, 땀증가, 접촉성 피부염, 간질성폐질환, 비염, 비인두염, 인두염, 특발성폐섬유증 각 1건이 보고되었다.
중대한 이상사례는 3.62%(23명/636명, 26건)이 보고되었다.
이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.94%(6명/636명), 6건)으로 폐렴 2건, 효과 부족, 류마티스관절염 악화, 간질성 폐질환, 특발성 폐섬유증 각 1건이었다.
이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 2.04%(13명/636명, 20건)으로 편두통 6건, 가슴불편함, 전신부종, 가래 증가, 천식 각 2건, 생식기궤양, 소장염, 다리부종, 땀증가, 간질성폐질환, 특발성폐섬유증 각 1건이었다.
이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.31%(2명/636명, 2건)으로 특발성폐섬유증, 간질성폐질환 각 1건이 보고되었다.
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2016.8.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.