전체 및 중증의 저혈당 위험 증가는 주로 HbA1C 7% 미만인 환자들에서 관찰되었고, 인슐린 또는 메트포르민 단일요법에 삭사글립틴을 추가 요법으로 투여 받은 환자들 보다
설포닐우레아에 삭사글립틴을 추가 요법으로 투여 받은 환자들에서 중증의 저혈당 위험 증가가 관찰되었다.
• 아나필락시스, 혈관부종과 박탈 피부 증상을 포함한 과민 반응, 수포성 유사천포창
• 중증 및 장애를 동반하는 관절통
호흡곤란
흔한 부작용
매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100), 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000), 또는 매우 드물게 (<1/10,000).
이 임상시험에서 삭사글립틴 또는 위약은 당화혈색소(HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여되었다.
흔하게 보고되었다
치료의 조기 중단과 관련된 가장 흔한 이상 반응(삭사글립틴 2.5mg 으로 치료 받은 최소 2명의 환자 또는 삭사글립틴 5mg으로 치료 받은 최소 2명의 환자에서 보고된)은 림프구감소증 (각각 0.1%, 0.5% vs 0%), 발진 (0.2%, 0.3% vs 0.3%), 혈중 크레아티닌 증가 (0.3%, 0% vs 0%), 혈중 크레아틴 인산활성효소 증가 (0.1%, 0.2% vs 0%)였다.
더 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 관계없이)은 표 1과 같다.
더 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
흔하였다.
이러한 종합 분석에서, 삭사글립틴 2.5mg 또는 삭사글립틴 5mg을 투여 받은 환자의 2%이상에서 보고된 이상반응 및 위약과 비교시 1% 이상 더 흔하게 보고된 이상반응은 다음과 같다: 부비강염 (각각 2.9%, 2.6% vs.
흔하게 보고된) 이상 반응(연구자의 인과관계 평가와 무관).
일반적 주의 9) 참조].
비타민 B12 감소 및 결핍이 흔하게 보고되었다.
이러한 반응들은 불분명한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 그 빈도를 확실하게 추정하는 것 또는 약물 노출에 대한 인과관계 성립을 하는 것은 일반적으로 불가능하다.
때때로
일반적 심혈관 질환
기타 부작용
임상시험은 매우 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며 실질적으로 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
빈도는 다음과 같이 정의된다.
1) SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험 (SAVOR: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded Patients with Diabetes Mellitus)
삭사글립틴의 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 삭사글립틴을 1일 1회 5mg 또는 2.5mg을 투여 받은 환자 8,280명과 위약을 투여받은 환자 8,212명이 포함되었다.
이 중, 65세 이상은 8,561 명 (51.9%), 75세 이상은 2,330명 (14.1%)이었고, 삭사글립틴을 투여 받은 환자는 65세 이상이 4,290명, 75세 이상이 1,169명이었다.
삭사글립틴의 평균 노출기간은 1.8년이었고, 3,698명(45%)의 환자들이 2~3년간 삭사글립틴을 투여 받았다.
확진된 췌장염의 발생빈도는 삭사글립틴 투여군 및 위약 투여군 모두 0.3%였고, 과민반응의 발생빈도는 삭사글립틴 및 위약 투여군 모두 1.1%였다.
림프구수 감소의 발생빈도는 삭사글립틴 투여군에서 0.5%, 위약 투여군에서 0.4%였다.
저혈당의 전체 발생빈도는 삭사글립틴 투여군에서 17.1%, 위약 투여군에서 14.8%였다.
2) 단독 요법 및 추가 병용요법
메트포르민염산염
서방성 메트포르민의 위약 대조 단독 요법 시험에서, 설사 및 오심/구토가 메트포르민 치료군의 5% 초과에서 보고되었으며 위약 대조군에서 보다
(설사 9.6% vs 2.6%, 오심/구토 6.5% vs 1.5%).
설사는 서방성 메트포르민 투여 환자의 0.6%에서 시험약의 중단을 유발하였다.
삭사글립틴
24주간의 2개의 위약 대조 단독 요법 시험에서 환자는 삭사글립틴 1일 1회 2.5mg, 5mg, 위약을 투여받았다.
3개의 24주간의 위약 대조의 추가 병용요법 시험이 시행되었는데, 각각 속방성 메트포르민, 치아졸리딘디온(피오글리타존 또는 로시글리타존), 글리벤클라미드에 대한 추가 병용요법 시험이었다.
이 세 개의 임상시험에서, 환자들은 삭사글립틴 1일 1회 2.5mg, 5mg 또는 위약에 대한 추가병용 요법에 무작위 배정되었다.
삭사글립틴 10mg 치료군은 단독 요법 시험 중 하나 및 속방성 메트포르민과의 추가 병용 요법에 포함되었다.
두 개의 단독 요법 시험 및 속방성 메트포르민, 치아졸리딘디온, 글리벤클라미드에 추가 요법으로 투여한 시험들의 24주 자료 (혈당 구제 요법과 무관하게)를 모두 합한 사전 계획된 종합분석에서, 삭사글립틴 2.5mg 및 5mg을 투여 받은 환자의 전반적인 이상반응 발생률은 위약과 유사하였다
(각각 72.0%, 72.2% vs 70.6%).
이상반응으로 인한 치료의 중단은 삭사글립틴 2.5mg, 5mg, 위약 투여 환자에서 각각 2.2%, 3.3% 및 1.8% 였다.
본 종합분석에서 삭사글립틴 5mg을 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고 및 위약을 투여 받은 환자에서 보다
표 1.
위약 대조 임상시험*에서 삭사글립틴 5mg으로 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고 및 위약을 투여 받은 환자에서 보다
삭사글립틴 5 mg
N=882
위약
N=799
상부호흡기감염
68 (7.7)
61 (7.6)
비뇨기감염
60 (6.8)
49 (6.1)
두통
57 (6.5)
47 (5.9)
* 5건의 위약 대조 임상시험은 2건의 단독 요법 시험 및 메트포르민, 치아졸리딘디온, 글리벤클라미드 각각에 대한 각 1건의 추가 병용 요법 시험을 포함한다.
혈당 구제요법과 무관하게 24주 자료를 제시한다.
삭사글립틴 2.5mg을 투여 받은 환자에서, 두통(6.5%)은 5% 이상의 비율로 보고된 유일한 이상반응이며 위약을 투여 받은 환자에서 보고된 것 보다
1.6%), 복통 (2.4%, 1.7% vs.
0.5%), 위장염 (1.9%, 2.3% vs.
0.9%) 및 구토 (2.2%, 2.3% vs.
1.3%).
골절의 발생률은 삭사글립틴 (2.5mg, 5mg 및 10mg을 통합 분석)과 위약 각각에 대해 100 명-년당 1.0 및 0.6 이었다.
삭사글립틴을 투여 받은 환자에서 골절 사건의 발생률은 시간에 따라 증가하지 않았다.
인과관계는 확립되지 않았으며 비임상 시험에서 삭사글립틴의 뼈에 대한 부작용은 나타나지 않았다.
특발성 혈소판감소성 자반증의 진단과 일관되게 혈소판감소증이 임상 프로그램에서 관찰되었다.
삭사글립틴에 대한 이 사건의 상관관계는 알려져 있지 않다.
3) 인슐린과의 추가 병용 투여
인슐린에 대한 추가 요법 임상 시험에서 중대한 이상반응 및 이상반응으로 인한 중단을 포함하는 이상반응 발생율은 확인된 저혈당을 제외하고는 삭사글립틴과 위약이 유사하였다
(2.
이상반응 4) 저혈당 참조).
4) 삭사글립틴과 속방성 메트포르민을 치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자에게 투여시 이상반응
표 2는 삭사글립틴과 메트포르민을 치료경험이 없는 환자에게 추가로 실시한 24 주간의 활성 대조 임상시험에 참여한 환자들의 5% 이상에서 보고된 (연구자의 인과관계 평가와 무관) 이상반응을 제시하고 있다.
표 2.
이전에 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는 환자에서 삭사글립틴과 메트포르민의 병용 투여 : 삭사글립틴 5mg과 메트포르민을 병용 투여한 환자의 5% 이상에서 보고된(또한, 메트포르민 단독 투여환자 보다
삭사글립틴 5 mg + 메트포르민*
N=320
위약 + 메트포르민*
N=328
두통
24 (7.5)
17 (5.2)
코인두염
22 (6.9)
13 (4.0)
* 메트포르민 속방정은 1일 500mg으로 투여를 시작하여 최대 1일 2000mg까지 조절되었다.
삭사글립틴을 속방성 메트포르민에 추가 병용 투여 또는 치료 경험이 없는 환자에게 병용 투여한 삭사글립틴과 속방성 메트포르민 병용투여 환자에서, 설사는 두 시험 모두에서 어느 치료군에서나 5% 이상 발생률로 보고된 유일한 위장관계 이상반응이다.
속방성 메트포르민에 대한 삭사글립틴 추가 병용 연구에서, 설사의 발생률은 삭사글립틴 2.5mg, 5mg 및 위약군 각각에 대해서 9.9%, 5.8%, 및 11.2% 였다.
삭사글립틴과 속방성 메트포르민을 치료 경험이 없는 환자에게 병용 투여시, 설사의 발생률은 삭사글립틴 5mg + 속방성 메트포르민 투여군에서 6.9%, 위약 + 속방성 메트포르민 투여군에서 7.3%였다.
5) 저혈당
삭사글립틴 임상 시험에서, 저혈당의 이상반응은 저혈당에 대한 모든 보고에 근거했다; 동시적 혈당 측정은 요구되지 않았으며 몇몇의 환자들에서는 정상이었다.
그러므로 모든 보고가 확진된 저혈당을 반영한다고 결정 내리기는 불가능하다.
삭사글립틴 2.5mg 및 삭사글립틴 5mg에서 보고된 저혈당의 빈도를 위약과 비교시 단독 요법으로서는 각각 4.0%, 5.6% vs 4.1%였으며, 메트포르민에 추가 요법으로 투여시는 각각 7.8%, 5.8% vs.
5.0% 이었다.
기존 약물 치료 경험이 없는 환자에게 삭사글립틴 5mg을 속방성 메트포르민과 병용하여 투여시 보고된 저혈당의 빈도는 3.4%였으며, 위약과 속방성 메트포르민을 투여한 환자에서는 4.0%였다.
메트포르민 단독으로 적절하게 조절되지 않은 환자들에게 삭사글립틴 5mg를 추가하여 글리피자이드와 비교하는 활성 대조군 시험에서 삭사글립틴 5mg으로 저혈당이 보고된 발생율은 3%(13명의 환자에서 19건)이었고 글리피자이드에서 36.3%(156명의 환자에서 750건)이었다.
증상이 있었던 확인된 저혈당 (fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하)은 삭사글립틴 투여군에서는 보고되지 않았으며 글리피자이드 투여 환자에서는 35명이 보고되었다
(8.1%) (p<0.0001).
인슐린에 대한 추가 요법 임상 시험에서 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 삭사글립틴 5mg 투여군에서 18.4%였고 위약군에서 19.9%이었다.
그러나 증상을 동반한 확인된 저혈당의 빈도는(fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하) 삭사글립틴 5mg 투여군(5.3%)에서 위약군(3.3%)보다