기타 부작용

임상시험은 매우 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며 실질적으로 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
빈도는 다음과 같이 정의된다.
1) SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험 (SAVOR: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded Patients with Diabetes Mellitus)
삭사글립틴의 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 삭사글립틴을 1일 1회 5mg 또는 2.5mg을 투여 받은 환자 8,280명과 위약을 투여받은 환자 8,212명이 포함되었다.
이 중, 65세 이상은 8,561 명 (51.9%), 75세 이상은 2,330명 (14.1%)이었고, 삭사글립틴을 투여 받은 환자는 65세 이상이 4,290명, 75세 이상이 1,169명이었다.
삭사글립틴의 평균 노출기간은 1.8년이었고, 3,698명(45%)의 환자들이 2~3년간 삭사글립틴을 투여 받았다.
임상시험 결과, 삭사글립틴 투여 시 심혈관계 위험을 증가시키지 않았다
[10.
기타 항 참조].
보고된 이상반응의 발생빈도는 삭사글립틴 투여군에서 72.5%, 위약 투여군에서 72.2%로 유사하였다.
확진된 췌장염의 발생빈도는 삭사글립틴 투여군 및 위약 투여군 모두 0.3%였고, 과민반응의 발생빈도는 삭사글립틴 및 위약 투여군 모두 1.1%였다.
림프구수 감소의 발생빈도는 삭사글립틴 투여군에서 0.5%, 위약 투여군에서 0.4%였다.
저혈당의 전체 발생빈도는 삭사글립틴 투여군에서 17.1%, 위약 투여군에서 14.8%였다.
2) 단독 요법 및 추가 병용요법
메트포르민염산염
서방성 메트포르민의 위약 대조 단독 요법 시험에서, 설사 및 오심/구토가 메트포르민 치료군의 5% 초과에서 보고되었으며 위약 대조군에서 보다
(설사 9.6% vs 2.6%, 오심/구토 6.5% vs 1.5%).
설사는 서방성 메트포르민 투여 환자의 0.6%에서 시험약의 중단을 유발하였다.
삭사글립틴
24주간의 2개의 위약 대조 단독 요법 시험에서 환자는 삭사글립틴 1일 1회 2.5mg, 5mg, 위약을 투여받았다.
3개의 24주간의 위약 대조의 추가 병용요법 시험이 시행되었는데, 각각 속방성 메트포르민, 치아졸리딘디온(피오글리타존 또는 로시글리타존), 글리벤클라미드에 대한 추가 병용요법 시험이었다.
이 세 개의 임상시험에서, 환자들은 삭사글립틴 1일 1회 2.5mg, 5mg 또는 위약에 대한 추가병용 요법에 무작위 배정되었다.
삭사글립틴 10mg 치료군은 단독 요법 시험 중 하나 및 속방성 메트포르민과의 추가 병용 요법에 포함되었다.
두 개의 단독 요법 시험 및 속방성 메트포르민, 치아졸리딘디온, 글리벤클라미드에 추가 요법으로 투여한 시험들의 24주 자료 (혈당 구제 요법과 무관하게)를 모두 합한 사전 계획된 종합분석에서, 삭사글립틴 2.5mg 및 5mg을 투여 받은 환자의 전반적인 이상반응 발생률은 위약과 유사하였다
(각각 72.0%, 72.2% vs 70.6%).
이상반응으로 인한 치료의 중단은 삭사글립틴 2.5mg, 5mg, 위약 투여 환자에서 각각 2.2%, 3.3% 및 1.8% 였다.
본 종합분석에서 삭사글립틴 5mg을 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고 및 위약을 투여 받은 환자에서 보다
표 1.
위약 대조 임상시험*에서 삭사글립틴 5mg으로 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고 및 위약을 투여 받은 환자에서 보다
삭사글립틴 5 mg
N=882
위약
N=799
상부호흡기감염
68 (7.7)
61 (7.6)
비뇨기감염
60 (6.8)
49 (6.1)
두통
57 (6.5)
47 (5.9)
* 5건의 위약 대조 임상시험은 2건의 단독 요법 시험 및 메트포르민, 치아졸리딘디온, 글리벤클라미드 각각에 대한 각 1건의 추가 병용 요법 시험을 포함한다.
혈당 구제요법과 무관하게 24주 자료를 제시한다.
삭사글립틴 2.5mg을 투여 받은 환자에서, 두통(6.5%)은 5% 이상의 비율로 보고된 유일한 이상반응이며 위약을 투여 받은 환자에서 보고된 것 보다
1.6%), 복통 (2.4%, 1.7% vs.
0.5%), 위장염 (1.9%, 2.3% vs.
0.9%) 및 구토 (2.2%, 2.3% vs.
1.3%).
골절의 발생률은 삭사글립틴 (2.5mg, 5mg 및 10mg을 통합 분석)과 위약 각각에 대해 100 명-년당 1.0 및 0.6 이었다.
삭사글립틴을 투여 받은 환자에서 골절 사건의 발생률은 시간에 따라 증가하지 않았다.
인과관계는 확립되지 않았으며 비임상 시험에서 삭사글립틴의 뼈에 대한 부작용은 나타나지 않았다.
특발성 혈소판감소성 자반증의 진단과 일관되게 혈소판감소증이 임상 프로그램에서 관찰되었다.
삭사글립틴에 대한 이 사건의 상관관계는 알려져 있지 않다.
3) 인슐린과의 추가 병용 투여
인슐린에 대한 추가 요법 임상 시험에서 중대한 이상반응 및 이상반응으로 인한 중단을 포함하는 이상반응 발생율은 확인된 저혈당을 제외하고는 삭사글립틴과 위약이 유사하였다
(2.
이상반응 4) 저혈당 참조).
4) 삭사글립틴과 속방성 메트포르민을 치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자에게 투여시 이상반응
표 2는 삭사글립틴과 메트포르민을 치료경험이 없는 환자에게 추가로 실시한 24 주간의 활성 대조 임상시험에 참여한 환자들의 5% 이상에서 보고된 (연구자의 인과관계 평가와 무관) 이상반응을 제시하고 있다.
표 2.
이전에 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는 환자에서 삭사글립틴과 메트포르민의 병용 투여 : 삭사글립틴 5mg과 메트포르민을 병용 투여한 환자의 5% 이상에서 보고된(또한, 메트포르민 단독 투여환자 보다
삭사글립틴 5 mg + 메트포르민*
N=320
위약 + 메트포르민*
N=328
두통
24 (7.5)
17 (5.2)
코인두염
22 (6.9)
13 (4.0)
* 메트포르민 속방정은 1일 500mg으로 투여를 시작하여 최대 1일 2000mg까지 조절되었다.
삭사글립틴을 속방성 메트포르민에 추가 병용 투여 또는 치료 경험이 없는 환자에게 병용 투여한 삭사글립틴과 속방성 메트포르민 병용투여 환자에서, 설사는 두 시험 모두에서 어느 치료군에서나 5% 이상 발생률로 보고된 유일한 위장관계 이상반응이다.
속방성 메트포르민에 대한 삭사글립틴 추가 병용 연구에서, 설사의 발생률은 삭사글립틴 2.5mg, 5mg 및 위약군 각각에 대해서 9.9%, 5.8%, 및 11.2% 였다.
삭사글립틴과 속방성 메트포르민을 치료 경험이 없는 환자에게 병용 투여시, 설사의 발생률은 삭사글립틴 5mg + 속방성 메트포르민 투여군에서 6.9%, 위약 + 속방성 메트포르민 투여군에서 7.3%였다.
5) 저혈당
삭사글립틴 임상 시험에서, 저혈당의 이상반응은 저혈당에 대한 모든 보고에 근거했다; 동시적 혈당 측정은 요구되지 않았으며 몇몇의 환자들에서는 정상이었다.
그러므로 모든 보고가 확진된 저혈당을 반영한다고 결정 내리기는 불가능하다.
삭사글립틴 2.5mg 및 삭사글립틴 5mg에서 보고된 저혈당의 빈도를 위약과 비교시 단독 요법으로서는 각각 4.0%, 5.6% vs 4.1%였으며, 메트포르민에 추가 요법으로 투여시는 각각 7.8%, 5.8% vs.
5.0% 이었다.
기존 약물 치료 경험이 없는 환자에게 삭사글립틴 5mg을 속방성 메트포르민과 병용하여 투여시 보고된 저혈당의 빈도는 3.4%였으며, 위약과 속방성 메트포르민을 투여한 환자에서는 4.0%였다.
메트포르민 단독으로 적절하게 조절되지 않은 환자들에게 삭사글립틴 5mg를 추가하여 글리피자이드와 비교하는 활성 대조군 시험에서 삭사글립틴 5mg으로 저혈당이 보고된 발생율은 3%(13명의 환자에서 19건)이었고 글리피자이드에서 36.3%(156명의 환자에서 750건)이었다.
증상이 있었던 확인된 저혈당 (fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하)은 삭사글립틴 투여군에서는 보고되지 않았으며 글리피자이드 투여 환자에서는 35명이 보고되었다
(8.1%) (p<0.0001).
인슐린에 대한 추가 요법 임상 시험에서 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 삭사글립틴 5mg 투여군에서 18.4%였고 위약군에서 19.9%이었다.
그러나 증상을 동반한 확인된 저혈당의 빈도는(fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하) 삭사글립틴 5mg 투여군(5.3%)에서 위약군(3.3%)보다
높았다.
메트포르민과 병용하여 인슐린을 사용하였던 환자들에게서 확진된 저혈당의 발생률은 삭사글립틴군에서 4.8%, 위약군에서 1.9% 이었다.
메트포르민과 설포닐우레아 병용 요법에 삭사글립틴을 추가하는 요법의 임상 시험에서 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 삭사글립틴 5mg 투여군에서 10.1%, 위약군에서 6.3%이었다.
확인된 저혈당의 빈도는 삭사글립틴 투여군에서 1.6%였으며, 위약군에서는 나타나지 않았다
[3.
6) 과민반응
삭사글립틴
5건의 최대 24주까지인 임상시험의 종합분석에서 두드러기 및 안면 부종 등의 과민반응관련 이상반응이 삭사글립틴 2.5mg, 삭사글립틴 5mg, 및 위약을 투여 받은 환자에서 각각 1.5%, 1.5% 및 0.4%로 보고되었다.
입원을 필요로 하거나 연구자에 의해 생명에 치명적이라고 보고된 이상반응은 없었다.
이러한 종합분석에서 삭사글립틴으로 치료 받은 환자 1명이 전신 두드러기 및 안면 부종으로 중단되었다.
7) 감염
삭사글립틴
지금까지 삭사글립틴의 공개, 대조, 임상시험 데이터베이스에서 삭사글립틴으로 치료 받은 4959명의 환자 중에서 6건 (0.12%)의 결핵이 보고되었으며 (1.1 건/1000 명-년), 대조약으로 치료받은 2868 명의 환자 중에서는 결핵의 보고가 없었다.
이 6 사례 중 2건은 실험실적 검사로 확인되었다.
나머지 사례는 정보가 제한적이며 결핵에 대한 추정적 진단이었다.
6건 모두 미국이나 서유럽에서는 발생하지 않았다.
캐나다에서 발생한 한 사례는 최근에 인도네시아를 방문했던 인도네시아 환자에서 발생하였다.
결핵이 보고되기 까지 삭사글립틴의 투여 기간은 144-929일이었다.
치료 후 백혈구 수치는 4건에서 정상치 범위내에 있었다.
1례는 삭사글립틴 투여 시작 전부터 림프구감소증이 있었으며 삭사글립틴 치료기간 동안 안정적으로 유지되었다.
마지막 환자는 결핵 보고 약 네 달 전 일회성으로 측정된 림프구 수가 정상 이하였다.
삭사글립틴의 사용과 관련된 결핵 발생의 자발적 보고는 없었다.
인과관계는 확립되지 않았으며 지금까지 결핵이 삭사글립틴 투여와 관련되는지에 대해 판단하기 위한 사례가 거의 없다.
지금까지 삭사글립틴 투여 환자에 대한 공개, 대조 임상시험의 데이터베이스에서, 삭사글립틴 투여 약 600일 이후에 식품매개의 치명적인 살모넬라 패혈증으로 추정되는 잠재적 기회 감염의 1 사례가 있었다.
삭사글립틴 투여와 관련된 기회 감염에 대한 자발적 보고는 없었다.
8) 활력 징후
삭사글립틴
삭사글립틴 단독 또는 메트포르민과 병용 투여 받은 환자에서 관찰된 임상적으로 유의한 활력 징후의 변화는 없었다.
9) 실험실적 검사
절대 림프구 수
삭사글립틴
절대 림프구수의 용량 비례적 평균 감소가 삭사글립틴에서 관찰되었다.
5건의 위약 대조 임상시험의 종합분석의 24주에서 삭사글립틴 5mg 과 10mg 을 위약과 상대적으로 비교시 기저 평균 절대 림프구 수인 약 2200 cell/microL에서 각각 약 100 및 120cells/microL의 평균 감소가 관찰되었다.
삭사글립틴 5mg을 메트포르민과 초기 병용요법으로 투여시 위약 및 메트포르민과 비교하였을 때도 비슷한 효과가 관찰되었다.
삭사글립틴 2.5mg을 위약과 비교시는 관찰되는 차이가 없었다.
림프구수가 750 cells/microL 이하로 보고된 환자의 비율은 삭사글립틴 2.5mg, 5mg, 10mg 및 위약군 각각에서 0.5%, 1.5%, 1.4%, 및 0.4%였다.
몇몇 환자들이 다시 투약시 재발하여 이 약을 투여 중단하기는 하였으나, 대부분의 환자에서 이 약에 반복적으로 노출시에 재발이 관찰되지는 않았다.
림프구수의 감소는 임상적으로 유의한 이상 반응과 관련이 없었다.
위약과 관련된 림프구수 감소의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.
일상적이지 않거나 지속적인 감염 등의 임상적 징후가 있는 경우, 림프구수를 측정해야 한다.
이 약이 림프구 이상 (예.
사람 면역결핍 바이러스)이 있는 환자에서 림프구수에 미치는 영향은 알려지지 않았다.
10) 혈소판
삭사글립틴
6건의 이중 맹검, 대조 임상 유효성 및 안전성 연구에서 삭사글립틴은 혈소판 수치에 임상적으로 유의하거나 지속적인 영향을 미치지 않는 것으로 입증되었다.
11) 비타민 B12
12) 시판 후 조사
삭사글립틴 사용 시판 후 조사 기간 동안 추가적인 이상반응이 확인되었다.
• 급성 췌장염
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 약 5년 동안 664명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.57%(37/664명, 총 56건)로 보고되었다.
이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례는 없었다.
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
발현
빈도
기관계 명
인과관계와 상관없는
예상하지 못한 이상사례 4.67%(31/664명, 42건)
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.05%(7/664명, 7건)
(0.1 ~ 5% 미만)
위장관계 장애
식욕부진, 변비, 소화불량
소화불량
대사 및 영양 질환
고혈당증, 비타민D결핍,
저콜레스테롤혈증
고혈당증
중추 및 말초신경계 장애
신경병증, 어지러움, 현기증
신경병증
전신적 질환
가슴통증, 효과없는약, 무력증
효과없는약, 무력증
근육-골격계 장애
골격통, 관절염, 관절증,
등통증
비뇨기계 질환
빈뇨, 방광염
호흡기계 질환
감기, 폐기종, 폐질환,
간 및 담도계 질환
SGPT증가, SGOT증가
생식기능 장애(여성)
생식기소양증, 자궁출혈
시각장애
결막염, 백내장
고혈압, 심부전
심부전
피부와 부속기관 장애
가려움증, 손발톱감입
정신질환
환각
혈소판, 출혈, 응고 장애
뇌동맥혈전증

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