③ 과민반응: 아나필락시스를 포함하는 중대한 과민반응이 이 약과 연관된 것으로 보고되었다.
중증 과민반응은 스티븐슨-존슨 증후군, 전신 발진, 홍반, 저혈압이 포함될 수 있다.
중증 과민반응이 나타난 경우에는 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다.
④ 피부반응: 임상시험 중 이 약을 투여 받은 환자에서 중증 피부반응이 보고되었으며, 드문 경우의 스티븐슨-존슨 증후군 및 독성 표피괴사용해가 포함되었다.
중증 피부반응이 나타난 경우에는, 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다.
흔한 부작용
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔히 발생한 약물이상반응(ADR ≥30%)은 관절통, 피로, 발진, 광과민성 반응, 탈모, 오심, 설사, 두통, 가려움증, 구토, 피부유두종, 각화과다증 이었다.
가장 흔히 발생한 3등급 약물이상반응(ADR≥5%)은 피부편평세포암, 각질가시세포종, 발진, 관절통, GGT 증가, 반점구진발진, 기저세포암이었다.
약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열하였고, 각 약물이상반응에 대한 빈도 분류는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다.
약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열하였고, 각 약물이상반응에 대한 빈도 분류는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000)로 구분하였다.
흔하지 않음
흔하지 않음
흔함
흔하지 않음
기타 부작용
(1) 임상시험
• 안전성 프로파일 요약:
2건의 임상시험(NO25026-치료 받은 적이 없는 BRAF V600 변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(N=675), NP22657- 적어도 하나의 이전 전신요법에 실패한 BRAF V600 변이-양성 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 2상 임상시험(N=132))에서 약물이상반응이 확인되었다.
3상 임상시험(NO25026)에서 환자는 매일 2회 이 약 960mg을 경구투여 받는 군과 매 3주 다카르바진 1000mg/m2을 정맥투여하는 군으로 무작위배정되었다.
이 약군의 치료기간 중앙값은 6.6개월, 다카르바진 투여군의 치료기간 중앙값은 0.8개월이었다.
2상 임상시험(NP22657)에서 환자는 매일 2회 이 약 960mg을 투여받았으며, 치료기간 중앙값은 5.7개월이었다.
두 임상시험 모두에서 4등급 약물이상반응의 발생율은 ≤ 4% 이었다.
3상 임상시험(NO25026)에서 약물 투여의 영구적인 중단으로 이어진 이상사례의 발생율은 7% 이었으며, 2상 임상시험(NP22657)에서 약물 투여의 영구중단으로 이어진 이상사례 발생율은 3%이었다.
절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 발생한 약물이상반응을 아래 표에 요약하였다.
표1.
절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 발생한 약물이상반응* 요약
약물이상반응
치료받은 적이 없는 환자
최소 하나 이상의 이전 전신요법에 실패한 환자
n=336
n=132
모든 등급
(%)
3등급
(%)
모든 등급
(%)
3등급
(%)
피부 및 피하조직 이상
발진
43
9
55
8
광과민성반응
40
4
54
4
탈모
48
<1
40
-
가려움증
26
1
33
2
각화과다증
29
2
31
-
반점구진발진
10
3
21
6
광선각화증
13
-
20
-
피부건조
24
-
21
-
홍반
18
-
11
-
손-발바닥 홍반성감각이상증후군
10
<1
11
2
모공각화증
10
<1
10
-
구진성 발진
5
<1
2
-
지방층염
<1
-
2
-
결절성 홍반
2
<1
3
-
스티븐스-존슨 증후군
<1
<1
-
-
독성 표피괴사용해
<1
<1
-
-
근골격계 및 결합조직 이상
관절통
56
6
70
9
근육통
15
1
27
2
팔다리 통증
23
<1
11
-
근골격 통증
13
<1
12
-
허리통증
16
<1
13
<1
관절염
4
<1
11
2
듀프트렌 구축증
<1
<1
<1
-
전신 및 투여부위 이상
피로
47
3
60
4
말초부종
15
<1
27
-
발열
22
<1
20
2
무력증
15
<1
2
-
위장관계 이상
오심
39
2
45
3
설사
37
2
32
<1
구토
22
2
33
2
변비
16
<1
18
-
신경계 이상
두통
34
2
31
<1
미각이상
16
-
11
-
말초신경병증
4
-
11
<1
어지러움
12
<1
10
-
7차신경마비
<1
-
3
<1
양성, 악성, 구분되지 않는 신생물 (낭, 폴립 포함)
피부유두종
29
<1
33
-
피부편평세포암 (SCC)#
20
20
26
26
각질가시세포종
11
11
5
5
지루성각화증
14
<1
15
-
기저세포암
3
3
8
8
심장 이상
심실재분극 간격(QT interval) 연장
4
-
3
-
눈 이상
망막혈관폐색
-
-
<1
<1
포도막염
3
<1
5
-
홍채섬모체염
<1
-
2
-
조사
GGT 증가§§
7
4
17
7
ALT 증가
8
2
9
4
알칼리인산분해효소 증가
10
3
11
3
빌리루빈 증가§§§
9
1
8
2
AST 증가
7
<1
8
<1
대사 및 영양 이상
식욕감퇴
23
1
23
-
체중감소
10
1
11
<1
호흡기, 흉곽 및 종격동 이상
기침
15
-
17
-
혈관계 이상
혈관염
1
<1
2
-
상처, 중독 및 처치와 관련된 합병증
일광화상
17
<1
17
-
감염
모낭염
8
<1
11
<1
* 약물이상반응은 MedDRA에 따라 보고하고, 독성평가를 위해 NCI-CTCAE v 4.0 (NCI common toxicity criteria)에 따라 등급을 분류하였다.
#모든 피부편평세포암이 시험연구자에게 내려진 지시에 따라 3등급으로 보고되었다.
용량조절이나 일시중단은 필요하지 않았다.
§§BRAF V600 변이-양성 수술 불가능 또는 stage IV 흑색종이 있는 성인 환자에서 4등급 GGT 증가가 보고되었다.(치료받은 적이 없는 환자에서 1% 미만, 최소 하나 이상의 이전 전신요법에 실패한 환자에서 4%)
§§§4등급 빌리루빈 증가가 치료받은 적이 없는 환자에서 보고되었다.(<1%)
• 임상시험에서 확인된 특정 이상반응에 대한 기술
① 피부편평세포암(cuSCC): 이 약을 투여 받은 환자에서 피부편평세포암이 보고되었다.
이 약 투여군에서 cuSCC 발생율은 약 20%였다.
독립적 피부병리학 실험실 검사에서 평가된 병변의 대부분은 SCC-각질가시세포종 아형 또는 혼합형-각질가시세포종으로 분류되었다(52%).
기타로 분류된 병변(43%)은 양성 피부병변 (보통사마귀, 광선 각화증, 양성 각화증, 낭/양성 낭 등)이었다.
cuSCC는 보통 치료 주기 초반에 발생하였다.
cuSCC가 발현한 환자에서 발병까지의 기간(중간값)은 7.1-8.1 주 였다.
cuSCC를 경험한 환자의 약 33%는 1회 이상, 6주(중간값) 간격으로 발생하였다.
cuSCC는 대부분 단순 절제로 처치하였으며, 용량 조정 없이 치료를 지속하였다.
② 새로운 원발성 흑색종: 임상시험에서, 새로운 원발성 흑색종이 보고되었다.
절제로 처치하였으며, 용량 조정 없이 치료를 지속하였다.
피부 병변에 대한 모니터링이 필요하다.
⑤ QT연장: 이 약을 1회 960mg 1일 2회로 투여 받은 132명 피험자를 대상으로 한 2상 임상시험 (NP22657) QT-하위연구의 심전도 데이터 분석 결과, 노출-의존성 QTc 연장이 나타났다.
치료 시작후 처음 한 달 이상 평균 QTc 영향이 12-15ms 범위로 안정하였고, 6개월 이내에 90명의 피험자에서 QTc 연장 최고평균이 15.1ms(95% 상위 신뢰구간: 17.7ms)로 관찰되었다.