이 시험의 1차 목적은 대혈관 합병증 사례의 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 사망 및 대혈관 합병증 이환에 미치는 피오글리타존의 영향을 조사하는 것이었다.
이러한 평가 변수 내에서 최초 사례의 3년 발생율에 있어서 피오글리타존과 위약 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 피오글리타존 군에서 사망 또는 총 대혈관 합병증 사례는 증가하지 않았다.
모든 원인의 사망
글리메피리드 시판 후 사용경험에서 빈도는 알려져 있지 않지만, 혈소판 수 10,000/μL 미만 및 혈소판감소성자반증을 동반하는 심각한 혈소판감소증이 보고되었다.
흔한 부작용
이러한 증상은 혈당 변화 때문에 발생하는 것으로 생각되고, 치료를 시작할 때 더 자주 보고되기도 한다.
이런 변화는 일반적으로 투여 첫 4~12주 이내에 발생하고 그 이후에는 상대적으로 일정하게 유지되었다.
일반적 주의, 피오글리타존염산염, 8) 간에 대한 작용 참조].
기타 부작용
16주간 시행된 위약과 설포닐우레아의 병용투여군과 피오글리타존 (15mg/30mg)과 설포닐우레아 병용투여군 사이의 대조 임상시험에서 환자의 최소 5%에서 보고된 이상반응은 각각 상기도 감염 (위약군 15.5%, 병용요법군 16.6%), 우발적 손상 (위약군 8.6%, 병용요법군 3.5%) 그리고 복합 부종/말초 부종 (위약군 2.1%, 병용요법군 7.2%) 이었다.
피오글리타존 30mg과 설포닐우레아의 병용과 피오글리타존 45mg과 설포닐우레아의 병용을 비교하는 24주 임상시험에서 모든 병용 투여 군에 속한 환자의 최소 5%에서 보고된 이상반응의 발현율과 종류가 표1에 나와 있다.
두 치료군 사이에 시험 중단을 초래한 이상반응의 발생율은 각 각 6.0%와 9.7%였다.
이상반응
피오글리타존 30 mg + 설포닐우레아 N=351 n (%)
피오글리타존 45 mg + 설포닐우레아 N=351 n (%)
저혈당
47 (13.4)
55 (15.7)
상기도감염
43 (12.3)
52 (14.8)
32 (9.1)
47 (13.4)
하지부종
20 (5.7)
43 (12.3)
두통
25 (7.1)
14 (4.0)
요로감염
20 (5.7)
24 (6.8)
설사
21 (6.0)
15 (4.3)
오심
18 (5.1)
14 (4.0)
팔다리통증
19 (5.4)
14 (4.0)
표 1.
24주간의 임상 시험 기간 동안 모든 치료군에 속한 환자의 5% 이상에서 발생한 이상반응
미국에서 실시된 이중맹검 임상 시험에서 피오글리타존과 설포닐우레아 병용 투여로 치료 받은 환자의 2% 이하에서 빈혈이 보고되었다.
피오글리타존염산염
제 2형 당뇨병이 있는 8500명이 넘는 환자들이 무작위 배정, 이중맹검, 대조 임상 시험에서 피오글리타존 투여를 받았다.
여기에는 PROactive 임상시험에서 피오글리타존을 투여한 제 2형 당뇨병이 있는 2605명의 고위험 환자들도 포함되었다.
6000명이 넘는 환자들이 6개월 이상 투여를 받았고, 4500명이 넘는 환자는 1년 이상 투여를 받았다.
위약과 피오글리타존 단독투여 사이의 대조 임상시험에서 최소 5%의 환자에서 보고된 다른 이상 반응에는 각각 근육통 (위약군2.7%, 피오글리타존군 5.4%), 치아 장애 (위약군 2.3%, 피오글리타존군 5.3%), 당뇨병 악화 (위약군 8.1%, 피오글리타존군 5.1%) 그리고 인두염 (위약군 0.8%, 피오글리타존군 5.1%)이 포함된다.
피오글리타존 단독 요법 임상시험에서, 부종은 위약 투여 환자의 1.2%에서 발생한 반면 피오글리타존 투여 환자에서는 4.8% (용량 7.5mg~45mg의 범위)에서 보고되었다.
대부분의 이들 이상 반응은 경등도 또는 중등도로 간주되었다.
대혈관 합병증 사례에 대한 전향적 피오글리타존 임상 시험(PROactive)에서, 제 2형 당뇨병과 함께 이전에 대혈관 질환의 병력이 있는 5238명의 환자들에서 표준 치료에 부가적으로 피오글리타존 (n=2605)을 1일 1회 45mg까지 강제 적정 (force-titration) 하여 투여하거나 위약 (n=2633)을 투여하였다.
환자들의 평균 연령은 61.8세였고, 평균 당뇨병 유병 기간은 9.5년이었으며, 평균 HbA1c는 8.1%였다.
평균 추적 관찰 기간은 34.5개월이었다.
1차 유효성 변수는 심혈관계 복합 평가 변수에서 어떤 사례이든 최초로 발현될 때까지 걸린 시간이었다
(아래 표 2 참고).
표 2.
심혈관계 복합 평가 변수 내에서 각 변수에 대한 최초 사례 및 전체 사례의 발생 건수
위약 N=2633
피오글리타존 N=2605
심혈관계 사례
최초사례 (N)
전체사례 (N)
최초사례 (N)
전체사례 (N)
임의의 사례
572
900
514
803
122
186
110
177
비치명적 심근경색증
118
157
105
131
뇌졸증
96
119
76
92
급성관상동맥증후군
63
78
42
65
심혈관 중재술
101
240
101
195
다리 주요 절단술
15
28
9
28
다리 혈관 재건술
57
92
71
115
피오글리타존의 시판후 조사에서 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반 부종의 새로운 발현 또는 악화가 또한 보고되었다.
글리메피리드
위약과 글리메피리드 단독요법 대조 임상시험에서 발생한 이상반응은 저혈당, 두통 및 구역 이외에, 어지러움증 (위약군 0.3%, 글리메피리드군 1.7%)과 무력증 (위약군 1.0%, 글리메피리드군 1.6%) 이 포함되었다.
소화기계 반응: 글리메피리드 투여시 구토, 소화기계 통증 및 설사가 보고된 적이 있지만, 위약 대조 시험에서의 발생율은 1% 미만이었다.
드물게, 간효소 수치가 상승될 수 있다.
개별적인 경우에서 글리메피리드를 포함한 설포닐우레아제 투여 환자에서 간부전으로 발전할 수 있는 간염과 간기능 손상이 보고되었다.
피부 반응: 글리메피리드 투여환자의 1% 미만에서 알레르기성 피부반응, 즉, 가려움, 홍반, 두드러기 및 홍역모양 또는 반구진 발진 등이 발생한다.
이러한 증상은 일시적인 것으로, 글리메피리드를 계속 사용하더라도 사라질 수 있다.
이러한 과민반응이 지속되거나 악화되면 글리메피리드의 사용을 중지해야 한다.
설포닐우레아제 투여시 지연피부포르피린증, 광민감성 반응 및 알레르기성 혈관염이 보고되었다.
대사 반응: 설포닐우레아제 투여시 간 포르피린증과 디설피람 유사증상이 보고되었다; 그러나, 글리메피리드 투여환자에서는 아직 보고된 적이 없다.
저나트륨혈증의 경우는, 특히, 저나트륨혈증 또는 항이뇨호르몬의 분비 증가를 유발하는 것으로 알려진 다른 약물을 복용 중이거나 의학적 상태인 환자에서, 글리메피리드와 모든 다른 설포닐우레아제 사용 시 보고되었다.
다른 특정 설포닐우레아제 투여환자에서 부적절한 항이뇨호르몬 분비 증후군 (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH))이 보고되었고, 이러한 설포닐우레아제는 항이뇨호르몬 (ADH)의 말초(항이뇨) 작용 및 /또는 ADH 분비를 증가시킬 수 있다.
이러한 상태는 치료받지 않은 당뇨병 환자에서도 관찰되며, 실제로 치료에 의해 감소될 수도 있다.
[임상검사치에의 영향]
피오글리타존염산염
1) 혈액학: 피오글리타존은 헤모글로빈과 헤마토크리트의 감소를 일으킬 수 있다.
모든 임상 연구에서, 피오글리타존 투여환자에서 평균 헤모글로빈 값이 2% ~ 4%만큼 감소하였다.
이러한 변화는 피오글리타존 요법과 관련 있는 혈장 용적의 증가와 연관성이 있을 수 있으며, 임상적으로 유의한 혈액학적 영향과 관련성이 있을 거 같지는 않다.
2) 혈청 트랜스아미나제 수치: 미국에서 실시된 모든 임상시험에서, 피오글리타존 투여환자 4780명 중 총 14명 (0.30 %)에서 ALT값이 정상 상한치의 3배 이상이었다.
추적값 (follow-up values)을 가진 모든 환자에서 ALT의 상승이 가역적이었다.
피오글리타존으로 치료한 환자군에서, 빌리루빈, AST, ALT, 알칼라인 포스파타제 및 GGT의 평균값들이 기저치와 비교했을 때 최종 방문시 감소하였다.
미국에서 실시한 임상 시험에서 피오글리타존으로 치료한 환자의 0.9% 미만이 간 기능 검사 이상으로 시험을 중지하였다.
허가 전 임상 시험에서, 간 기능부전을 초래하는 특이체질성 약물반응의 증례는 없었다
[5.
3) 크레아틴 포스포키나제(CPK) 수치: 임상시험에서 요구되는 실험실적 검사를 하는 동안, 크레아틴 포스포키나제 (CPK) 수치의 산발적이고 일시적인 증가가 관찰되었다.
정상 상한치의(2150~11400 IU/L) 10배를 넘는 CPK 단독 증가가 9명의 환자에서 관찰되었다.
이들 환자 중 6명은 피오글리타존 투여를 계속하였고, 나머지 2명은 증가한 값에서 연구 약물치료를 완료하였으며, 한 명의 환자는 이 값의 상승으로 인하여 시험약물을 중단하였다.
이러한 증가는 명백한 임상적 후유증 없이 해결되었다.
이러한 반응과 피오글리타존 요법과의 연관성은 알려지지 않았다.
부작용 대처 방법
부작용이 나타나면 즉시 의사 또는 약사에게 알리십시오.
약 복용을 임의로 중단하지 마십시오.
심각한 부작용이 의심되면 가까운 응급실을 방문하십시오.
자주 묻는 질문
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16주간 시행된 위약과 설포닐우레아의 병용투여군과 피오글리타존 (15mg/30mg)과 설포닐우레아 병용투여군 사이의 대조 임상시험에서 환자의 최소 5%에서 보고된 이상반응은 각각 상기도 감염 (위약군 15.5%, 병용요법군 16.6%), 우발적 손상 (위약군 8.6%, 병용요법군 3.5%) 그리고 복합 부종/말초 부종 (위약군 2.1%, 병용요법군 7.2%) 이었다.
피오글리타존 30mg과 설포닐우레아의 병용과 피오글리타존 45mg과 설포닐우레아의 병용을 비교하는 24주 임상시험에서 모든 병용 투여 군에 속한 환자의 최소 5%에서
액토스릴정30/4밀리그램 부작용이 나타나면 어떻게 해야 하나요?
부작용이 나타나면 즉시 의사 또는 약사에게 알리십시오. 약 복용을 임의로 중단하지 마시고, 심각한 부작용이 의심되면 가까운 응급실을 방문하십시오.