♦ 수술 후 상처 감염(중증 및/ 또는 중대한) : 정맥주사 1.7%, 피하주사 3.0%.
+아나필락시스성 반응
+아나필락시스성 쇼크
심인성 쇼크
+호흡곤란
+급성 호흡곤란 증후군
- 호흡기, 흉곽 및 종격동 : 딸꾹질, 운동성호흡곤란
허셉틴 투여 시 호흡곤란, 기좌호흡, 기침증가, 폐부종, S3 gallop, 심실박출계수 감소와 같은 심기능 장애의 징후 및 증상이 나타났다.
3.6년의 중앙 추적조사기간 후에도 1년 투여군 중 중증 울혈성심부전 및 좌심실기능부전 발생률은 각각 0.8% 및 9.8%로 낮았다.
임상시험 BO16348에서 8년의 중앙 추적조사기간 후 이 약 1년 투여군 중 중증 울혈성 심부전(NYHA III 및 IV) 발생률은 0.8% 였고, 경증의 증후성 및 무증후성 좌심실기능부전 발생률은 4.6%이었다.
중증 울혈성 심부전을 나타낸 이 약 투여 환자의 71.4%, 경증의 증후성 및 무증후성 좌심실기능부전을 나타낸 환자의 79.5%는 가역성(발생 후 연속 2번 이상 LVEF 값이 50% 이상인 것으로 정의)을 나타냈다.
허셉틴 임상 시험에서 관찰된 주입관련반응 및 과민반응에는 오한 그리고/또는 발열, 호흡곤란, 저혈압, 천명, 기관지연축, 빈맥, 산소포화도 감소, 호흡곤란증후군, 발진, 구역, 구토, 두통 등이 있었다.
아나필락시스양 반응이 일부에서 관찰되었다.
허셉틴 투여와 관련 있는 중증의 폐이상사례가 발생할 수 있으며 이는 치명적인 결과와 연관될 수 있다.
중증의 주입관련 이상사례(3등급)는 투여기간 동안 이 약 및 허셉틴피하주사 투여 군에서 각각 2.0%, 1.7%에서 발생하였다.
모든 중증 주입관련 이상사례는 화학요법과 허셉틴피하주사 동시투여 시 발생하였다.
가장 흔한 중증 반응은 약물 과민반응이었다.
전신 이상사례에는 과민반응, 저혈압, 빈맥, 기침, 호흡곤란 등이 있었다.
중증 감염 발생률(NCI CTCAE 3등급 이상)은 이 약 및 허셉틴피하주사 투여군에서 각각 5.0%, 7.1%였다.
주요 임상시험 BO22227에서 모든 등급의 고혈압을 보고한 환자가 허셉틴피하주사에서 2배 이상 더 많았고(정맥주사 4.7%, 피하주사 9.8%), 중증(NCI CTCAE 3등급 이상)인 환자 비율이 허셉틴피하주사에서 더 많았다(정맥주사 1% 미만, 피하주사 2.0%).
중증 고혈압을 보고한 환자 중 한 환자를 제외하고는 모두 임상시험에 참여하기 전 고혈압 병력이 있었다.
일부 중증 사례는 주사한 당일에 발생하였다.
이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 약물이상반응의 발현증례율은 27.0% (183명/679명, 444건)이며, 구역 31명(4.6%), 근육통 29명(4.3%), 호중구감소증 23명(3.4%), 신경병증 19명 (2.8%), 발열 17명(2.5%), 감각이상 14명(2.1%), 오한, 식욕부진, 말초신경병증 각 13명(1.9%), 구토, 무력증 각 12명(1.8%), 호흡곤란 10명(1.5%), 두통 9명(1.3%), 관절통, 탈모증 각 8명 (1.2%), 소양증 7명(1.0%), 백혈구감소증, 소화불량, 피로 각 6명(0.9%), 변비, 통증, 흉통, 발진 각 5명(0.7%), 등통증 4명(0.6%), 뼈통증, 말초부종, 열성호중구감소증, 박출계수 감소, 설사, 점막염, 전신쇠약, 발적 각 3명 (0.4%), 간부전, 빈맥, 심계항진, 안면부종, 묽은 변, 상복부통증, 부종, 안면홍조, 불면, 무감각, 감기유사증상 각 2명(0.3%), ALP증가, 간염, 상세불명의 간기능검사이상, 고콜레스테롤혈증, 단순포진, 심부전, 심혈관질환, 방광염, 고창, 질 출혈, 복부불쾌감, 복통, 장폐색증, 토혈, 과민반응, 등불편, 사지통증, 실신, 수면장애, 발작, 어지러움, 주입부위반응, 두드러기, 손발톱이상, 손발톱주위염, 여드름, 홍반, 상세불명의 출혈, 객담, 상기도감염, 인후통, 코건조, 코피 각 1명(0.1%) 순으로 나타났다.
흔한 부작용
1) 최근까지 허셉틴의 사용과 관련하여 보고된 가장 중대하고/또는 흔한 이상사례로는 심기능 장애, 주입관련 반응, 혈액독성(특히, 호중구감소증), 감염 및 폐이상사례가 있다.
이상사례들은 다음의 빈도를 근거로 분류되었다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100∼<1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000∼<1/100), 드물게(≥1/10,000∼<1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(현재의 데이터로는 추정할 수 없음).
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
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매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
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매우 흔함
매우 흔함
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흔하지 않음
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
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흔함
흔하지 않음
매우 흔함
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매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
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매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
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매우 흔함
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매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
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흔하지 않음
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
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흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
뉴욕심장학회(NYHA) 2-4등급 심장독성(심부전)은 허셉틴 투여와 연관된 흔한 이상사례이며, 이는 치명적일 수 있다.
열성 호중구감소증이 매우 흔하게 발생 하였다.
흔하게 발생한 이상사례는 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증과 호중구감소증이었다.
기타 부작용
조기 유방암에 대한 주요 임상시험으로부터 나온 허셉틴피하주사의 안전성 프로파일은 이 약과 전체적으로 유사하였다(정맥주사와 피하주사 제형을 각각 298명 및 297명 환자에서 평가).
(정맥주사와 피하주사 각각 52.3%, 53.5%).
일부 이상사례는 피하주사 제형에서 더 빈번하게 보고되었다.
♦ 중대한 이상사례(대부분 환자 입원 또는 입원기간 연장으로 인해 확인) : 정맥주사 제형 14.1%, 피하주사 제형 21.5%.
제형 간 중대한 이상사례 차이는 주로 호중구 감소증을 동반하거나 동반하지 않는 감염(4.4% vs.
8.1%) 및 심장 이상(0.7% vs.
1.7%)에 의한 것이었다.
♦ 주입관련 반응 : 정맥주사 37.2%, 피하주사 47.8%.
♦ 고혈압 : 정맥주사 4.7%, 피하주사 9.8%.
정맥 주사 제형에 관한 이상사례 표
각 빈도 그룹 내에서는 그 정도가 감소하는 순으로 이상사례를 제시하였다.
다음 표에 제시된 이상사례는 주요(pivotal)임상시험 및 시판 후 환경에서 이 약과 화학요법의 병용 또는 이 약 단독요법 시 보고된 이상사례들이다.
포함된 이상사례는 주요 임상시험에서 나타난 가장 높은 비율을 근거로 하고 있다.
표.
주요 임상시험(N=8386) 및 시판후 조사에서 이 약 단독요법 또는 화학요법과의 병용요법에서 보고된 이상사례
신체기관
이상사례
빈도
감염
감염
비인두염
호중구감소성 패혈증
방광염
인플루엔자
부비동염
피부 감염
비염
상기도감염
요로감염
인두염
양성, 악성 및 상세불명 종양
(낭 및 용종 포함)
악성 종양 진행
알려지지 않음
종양 진행
알려지지 않음
혈액 및 림프계
열성 호중구감소증
빈혈
호중구감소증
백혈구수 감소/백혈구감소증
혈소판감소증
저프로트롬빈혈증
알려지지 않음
면역성혈소판감소증
알려지지 않음
면역계
과민증
드물게
드물게
대사 및 영양
체중감소
식욕부진
과칼륨혈증
알려지지 않음
종양용해증후군
알려지지 않음
정신계
불면
불안
우울
신경계
1진전
어지러움
두통
지각이상
미각이상
말초 신경병증
근육긴장항진
졸음
눈의 이상
결막염
눈물증가
안건조
유두부종
알려지지 않음
망막출혈
알려지지 않음
귀 및 미로 장애
난청
심장
1혈압감소
1혈압상승
1불규칙한 심장박동
1심계항진
1 심장조동
박출계수 감소*
+심부전(울혈성)
+1상심실성빈맥
심근병증
심낭삼출
알려지지 않음
분마음(Gallop rhythm)이 나타남
알려지지 않음
혈관계
안면홍조
+1저혈압
혈관확장
호흡기, 흉곽 및 종격동
+1천명
기침
코피
콧물
+폐렴
천식
폐이상
+흉막 삼출
간질성 폐렴
드물게
+폐섬유증
알려지지 않음
+호흡부전
알려지지 않음
+호흡기능상실
알려지지 않음
+폐침윤
알려지지 않음
+급성 폐부종
알려지지 않음
알려지지 않음
+기관지연축
알려지지 않음
+저산소증
알려지지 않음
+산소포화도 감소
알려지지 않음
후두부종
알려지지 않음
기좌호흡
알려지지 않음
폐부종
알려지지 않음
간질성 폐질환
알려지지 않음
위장관계
설사
구토
오심
1입술 부종
복통
소화불량
변비
구내염
치질
입건조
간담도
간세포손상
간염
간압통
황달
드물게
피부 및 피하조직
홍반
발진
1안면부종
탈모증
손발톱 이상
수족증후군
여드름
피부건조
반상출혈
다한증
반구진성 발진
소양증
손톱 부서짐
피부염
두드러기
혈관부종
알려지지 않음
근골격계 및 연결조직
관절통
1근긴장
근육통
관절염
요통
뼈통증
근육경련
경부통
사지통증
비뇨기계
신장애
막성 사구체신염
알려지지 않음
사구체신병증
알려지지 않음
신부전
알려지지 않음
임신, 산욕기 및 주산기 이상
양수과소증
알려지지 않음
신장형성저하증
알려지지 않음
폐형성저하증
알려지지 않음
생식기 및 유방
유방염증/유방염
전신 및 투여부위
무력증
흉통
오한
피로
인플루엔자 유사 증상
점적주입관련 반응
통증
발열
점막염증
말초부종
권태감
부종
상처, 중독 및 처치와 관련된 합병증
타박상
+표시는 치명적 결과와 연관되어 보고된 이상사례들이다
1표시는 대개 주입관련 반응과 연관되어 보고된 이상사례들이다.
이들에 대한 구체적인 %는 이용 가능하지 않다.
*안트라싸이클린과 탁산계 약물의 투여 후 병용 요법에서 관찰된 이상사례
2) 허셉틴과의 인과관계가 밝혀지지는 않았지만 지금까지 보고된 기타 이상사례는 다음과 같다.
- 감염 : 뇌막염, 기관지염
- 혈액 및 림프계 : 백혈병
- 신경계 : 뇌혈관 장애, 졸음증, 혼수
- 귀 및 미로 장애 : 현기증
- 위장관계 : 위염, 췌장염
- 근골격계 및 연결조직 : 근골격계 통증
- 신장 및 비뇨기계 : 배뇨 곤란
- 생식기 및 유방 : 유방통증
- 전신 및 투여부위 : 가슴 불편
3) 허셉틴의 주요 이상사례에 대한 설명은 다음과 같다.
심기능 장애
조기 유방암에 관한 3개 주요 임상시험에서 보조요법으로 화학요법과 병용하여 허셉틴을 정맥 투여하였을 때, 3/4등급 심기능 장애(증후성 울혈심부전)는 화학요법 단독투여군(허셉틴을 투여하지 않은 군)과 탁산 투여 후 허셉틴을 투여한 군에서 유사하였고(0.3-0.4%), 탁산과 허셉틴을 동시에 투여한 환자에서 발생율이 가장 높았다(2.0%).
수술 전 보조요법으로 허셉틴과 저용량 안트라싸이클린 요법을 동시 투여한 경험은 제한적이다.
보조화학요법 완료 후 이 약을 투여했을 때 12개월의 중앙 추적조사기간 후 1년 투여군 중 0.6%에서 NYHA class III-IV의 심부전이 관찰되었다.
심기능 장애 관련 이상사례 중 약 17%는 이 약 투여가 끝난 후 발생하였다.
전이성 유방암에 관한 주요 임상시험에서 파클리탁셀과 이 약 병용 시 심기능 장애 발생률은 9-12%였고, 파클리탁셀 단독투여시 1-4%였다.
이 약 단독요법 시 발생률은 6-9%였다.
심기능 장애 발생률은 안트라싸이클린/사이클로포스파미드와 허셉틴을 동시에 투여한 환자에서 가장 높았고(27%), 이는 안트라싸이클린/ 사이클로포스파미드 단독 투여군에 비해 유의하게 높았다(7-10%).
위 임상시험들에서 심기능 장애가 발생한 대부분의 환자(79%)는 울혈성심부전 표준치료를 받은 후 개선되었다.
조기 유방암에 관한 주요 임상시험 MO16432에서 3주기의 독소루비신(누적 용량 180mg/m2)이 포함된 수술 전 보조화학요법과 이 약을 병용투여하였다.
이 약 투여군에서 증후성 심기능장애 발생률은 1.7%였다.
조기 유방암에 관한 주요 임상시험 BO22227에서 4주기의 에피루비신(누적 용량 300mg/m2)을 포함한 수술 전 보조화학요법과 허셉틴을 병용투여하였다.
중앙 추적조사기간 70개월 초과 시점에서 심부전/울혈성 심부전 발생률은 허셉틴정맥주사 투여군 중 0.3%, 허셉틴피하주사 투여군 중 0.7%이었다.
허셉틴피하주사군에 사용된 고정용량은 체중이 덜 나가는 환자(59kg 미만, 체중이 가장 낮은 사분위)에서 심장 이상사례나 유의한 LVEF 감소의 위험이 증가하는 것과는 관련이 없었다.
주입관련, 알러지양 반응 및 과민반응
주입관련반응은 과민반응과 임상적으로 구별하기 어려울 수 있다.
모든 등급의 주입관련반응 발생률은 적응증, 허셉틴 단독투여/병용투여, 정보 수집 방법에 따라 연구마다
달랐다.
혈액 독성
저트롬빈혈증의 발생 빈도는 알려지지 않았다.
안트라싸이클린 요법 후 허셉틴과 도세탁셀 병용투여 시 호중구감소증의 위험이 약간 증가할 수 있다.
폐이상사례
폐침윤, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 간질성 폐렴, 흉막 삼출, 호흡 곤란, 급성 폐부종과 호흡 부전을 포함하였으며, 이에 국한되지는 않는다.
4) 허셉틴피하주사의 주요 이상사례는 다음과 같다.
주입관련 이상사례
조기 유방암의 수술 전/수술 후 보조요법 환경(BO22227)에서 모든 등급의 주입관련 이상사례 발생률은 이 약 투여군 37.2%, 허셉틴피하주사 투여군 47.8%였다.
등급 4 또는 5의 주입관련 이상사례는 발생하지 않았다.
국소 이상사례에는 주사부위의 홍반, 가려움, 부종, 발진 등이 있었다.
감염
중대한 감염 발생률(대부분 환자 입원 또는 입원기간 연장으로 인해 확인됨)은 이 약 투여군에서 4.4%였고 허셉틴피하주사 투여군에서 8.1%였다.
제형 간 차이는 주로 보조요법 기간(단독요법) 중에 관찰되었고 주로 수술 후 상처 감염에 의한 것이었으나, 호흡기 감염, 급성 신우신염 및 패혈증과 같은 기타 다양한 감염에 의한 것이기도 했다.
이러한 감염들은 이 약의 경우 평균 13일, 허셉틴피하주사의 경우 평균 17일 이내에 회복되었다.
고혈압
면역원성
투여 전 트라스투주맙에 대한 항체(ADA) 유무와 관계없이, 조기유방암의 수술 전/후 보조요법으로 허셉틴피하주사 바이알을 투여한 환자 중 14.9%(44/295), 이 약을 투여한 환자 중 8.1%(24/296)에서 트라스투주맙에 대한 항체(ADA)가 발견되었다.
이 약을 투여한 24명 중 2명, 허셉틴피하주사 바이알을 투여한 44명 중 4명의 기저시점 이후 샘플에서 항-트라스투주맙 중화항체가 검출되었다.
허셉틴피하주사를 투여한 환자의 15.3%에서 투여증진제 히알루로니다제(rHuPH20)에 대한 항체가 발생하였다.
이러한 항체들의 임상적 영향은 알려져 있지 않다.
하지만 이 항체가 허셉틴 투여 시의 약동학, 유효성(병리적 완전 반응률(pathological Complete Response, pCR) 기준) 및 안전성에 악영향을 끼치는 것으로는 보이지 않는다.
이 약과 허셉틴피하주사의 교체 투여
임상시험 MO22982는 이 약과 허셉틴피하주사에 대한 환자 선호도 평가를 1차 목적으로 하여 HER2 양성 조기유방암 환자에서 이 약과 허셉틴피하주사의 교체투여를 조사하였다.
이 임상시험은 두 코호트(한 코호트는 허셉틴피하주사 바이알, 나머지 코호트는 허셉틴피하주사 SID(일회용 주입기) 사용)를 연구하였으며 2군, 교차설계에 따라 두 가지 허셉틴 3주 요법 투여 순서(정맥(1-4사이클)→피하(5-8사이클) 또는 피하(1-4사이클)→정맥(5-8사이클)) 중 하나로 환자를 무작위 배정하였다.
이 약을 이전에 투여한 적이 없는 환자도 있었고(20.3%) HER2 양성 조기유방암에 대한 수술 후 보조요법을 받고 있어 이 약에 이미 노출된 환자도 있었다(79.7%).
전체적으로 이 약에서 허셉틴피하주사로의 교체 및 그 반대로의 교체는 내약성이 좋았다.
교체 전(1-4사이클) 중대한 이상사례, 3등급 이상사례, 이상사례로 인한 투여 중단 발생율은 낮았고(<5%) 교체 후(5-8 사이클)에도 유사하였다.
4 또는 5등급 이상사례는 보고되지 않았다.
조기유방암 환자에서 허셉틴피하주사의 안전성 및 내약성
임상시험 MO28048에서 조기유방암에 대한 수술 후 보조요법으로 허셉틴피하주사 고정용량을 체중이 덜 나가는 환자에 투여하여도 상대적으로 체중이 더 나가는 환자와 비교해 안전성 위험, 이상사례 및 중대한 이상사례가 증가하는 것과는 연관이 없었다.
5) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 679명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과, 이상사례 발현증례율은 37.7%(259명/679명, 701례)로 보고되었다.
이 중 중대한 이상사례는 총 5명(0.7%, 6건)이었으며 열성호중구감소증 2명(0.3%), 심부전 1명(0.1%), 장폐색증 1명(0.1%), 토혈 1명(0.1%)이었다.
중대하고 예상하지 못했던 약물이상반응은 없었으며, 중대하지 않았으나 예상하지 못했던 약물이상반응은 신경병증 19명(2.8%), 전신쇠약, 발적 각 3명(0.4%), 안면홍조, 무감각, 안면부종, 묽은 변 각 2명(0.3%), ALP 증가, 간염, 상세불명의 간기능검사이상, 고콜레스테롤혈증, 단순포진), 질 출혈, 고창, 복부불쾌감, 장폐색증, 토혈, 등불편, 신체불편, 실신, 수면장애, 발작, 손발톱주위염, 상세불명의 출혈, 객담, 코건조 각 1명(0.1%)이 나타났다.