더 높은 빈도로 치료 중단을 유발한, 가장 흔하게 발생된 이상반응은 다음과 같았다: 구역(4%); 현기증, 두통 및 구토(각각 2%).
최대 11개월까지의 장기간 시험에서 가장 흔하게 발현된 이상반응은 구토(2%)였다.
(3) 위약대조 주요 우울증 임상시험에서 흔하게 발현된 이상반응
단기간의 고정용량 임상시험에서 이 약으로 치료받은 주요 우울증 환자들에게서 가장 흔하게 관찰된 이상반응(발현율은 5% 이상이면서 50 mg 또는 100 mg 용량 투여군에서 위약에서의 발현율의 적어도 2배 이상)은 다음과 같았다: 구역, 현기증, 불면증, 다한증, 변비, 졸음증, 식욕감퇴, 불안 및 특정 남성 성기능장애.
2배 높은 비율로 흔하게 발현한 이상반응을 보여주고 있다.
표 1: 주요 우울증 환자에 대한 8주간의 위약대조시험에서 흔하게 나타난 이상반응(고정용량 투여군에서 ≥ 2%이면서 위약군의 2배)
이 단백뇨는 BUN 또는 크레아티닌 증가와 관계가 없었고 일반적으로 일시적이었다.
더 흔하게 발현되었다.
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
임상시험에서, 심근허혈, 심근경색 및 혈관재형성이 요구되는 관상동맥 폐색증을 포함한 허혈성 심장 이상반응이 흔하지 않게 보고되었다.
흔하지 않게
흔하지 않게
기타 부작용
1) 임상시험에서 발생된 이상반응
임상시험이 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되므로, 한 약물에 대한 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물에 대한 임상시험에서의 비율과 직접 비교될 수 없으며 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 못할 수 있다
(1) 환자 노출
이 약은 주요 우울증으로 진단받은 환자 4,158명을 대상으로 한 반복용량 시판 전 임상시험에서 안전성이 평가되었으며, 이는 1,677인년의 노출에 해당된다.
이 약으로 치료받은 4,158명 중에서 1,834명이 8주간의 위약대조 시험에서 1일 50-400 mg 용량 범위로 이 약에 노출되었다.
1,834명 가운데, 687명은 10개월의 공개 시험에 이어서 참여하였다.
1회 이상 이 약에 노출된 총4,158명의 환자 가운데, 1,320 명이 6개월 동안 이 약에 노출되었고 이는 1,058 인년의 노출에 해당된다.
274명이 1년 동안 노출되었고, 이는 241인년의 노출에 해당된다.
(2) 치료중단의 사유로 보고된 이상반응
주요 우울증에 대한 8주간의 위약대조 임상시험 통합자료에서, 이 약 (50-400 mg)을 투여받은 환자 1,834명 가운데 12%가 이상반응으로 치료를 중단한 반면, 위약을 투여를 받은 환자 1,116명 중 3%가 이상반응으로 치료를 중단하였다.
이 약의 권장 용량인 50 mg을 투여하였을 때에는 이상반응으로 인한 치료 중단 비율(4.1%)이 위약(3.8%)과 유사하였고, 이 약 100 mg 투여시 이상반응으로 인한 치료중단 비율은 8.7%였다.
최대 8주간의 단기간 시험에서 이 약으로 치료 받은 환자들의 적어도 2% 이상에서 발현되었으면서 위약보다
표 1은 8주간의 위약대조 고정용량 임상시험 통합자료에서 어떤 용량에서든 이 약으로 치료받은 주요우울증 환자 중 2% 이상이면서 위약보다
이상반응이 보고된 환자의 비율
이 약
기관계 분류
위약
(n=636)
50 mg
(n=317)
100 mg
(n=424)
200 mg
(n=307)
400 mg
(n=317)
심혈관계
혈압 증가
1
1
1
2
2
소화기계
구역
10
22
26
36
41
구강건조
9
11
17
21
25
변비
4
9
9
10
14
구토
3
3
4
6
9
전신질환 및 투여부위
피로
4
7
7
10
11
오한
1
1
<1
3
4
초조
1
1
2
3
3
대사 및 영양
식욕감퇴
2
5
8
10
10
신경계
현기증
5
13
10
15
16
졸음
4
4
9
12
12
떨림
2
2
3
9
9
주의력장애
<1
<1
1
2
1
정신계
불면증
6
9
12
14
15
불안
2
3
5
4
4
신경과민
1
<1
1
2
2
비정상적인 꿈
1
2
3
2
4
신장 및 비뇨기계
배뇨지연
0
<1
1
2
2
호흡, 흉부 및 종격동
하품
<1
1
1
4
3
피부 및 피하조직
다한증
4
10
11
18
21
특수 감각
시야 흐림
1
3
4
4
4
동공확대
<1
2
2
6
6
현기증
1
2
1
5
3
이명
1
2
1
1
2
이상 미각증
1
1
1
1
2
혈관계
안면 홍조
<1
1
1
2
2
(4) 성기능 이상반응
표 2은 용량과 무관하게 고정용량 투여군 (8주 간의 위약대조 고정 및 가변용량 임상시험 통합자료)에서 이 약을 투여받은 주요 우울증 환자에서 2% 이상 발현한 성기능 이상반응을 보여주고 있다.
표 2: 성기능 장애: 치료기간 동안 발생한 이상반응 (이 약 투여군의 남성 또는 여성에서 2% 이상)
이 약
기관계 분류
위약
(n=239)
50 mg
(n=108)
100 mg
(n=157)
200 mg
(n=131)
400 mg
(n-154)
남성에서만 나타남
성불감증
0
0
3
5
8
성욕감퇴
1
4
5
6
3
성적흥분이상
0
0
1
2
3
사정지연
<1
1
5
7
6
발기불능
1
3
6
8
11
사정장애
0
0
1
2
5
사정기능상실
0
1
0
2
2
성기능장애
0
1
0
0
2
이 약
위약
(n=397)
50 mg
n=209)
100 mg
(n=267)
200 mg
(n=176)
400 mg
(n=163)
여성에서만 나타남
성불감증
0
1
1
0
3
(5) 주요 우울증 임상시험에서 관찰된 실험실, ECG 및 활력징후 변화
다음의 변화들이 이 약의 주요 우울증에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서 관찰되었다.
지질
공복시 총 혈청콜레스테롤, LDL(저밀도 지단백) 콜레스테롤 및 중성지방의 상승이 대조임상시험에서 나타났다.
이러한 이상들 중 일부는 잠재적으로 임상적 유의성이 있는 것으로 판단되었다.
기설정된 역치를 초과한 환자의 비율은 표 3에 제시되어 있다.
표 3: 잠재적인 임상적 유의성이 있는 지질 이상을 나타낸 환자의 발현율(%)*
이 약
위약
50 mg
100 mg
200 mg
400 mg
총 콜레스테롤
*(50 mg/dl 이상 증가, 그리고 절대값 261 mg/dl이상)
2
3
4
4
10
LDL 콜레스테롤
*(50mg/dl 이상 증가, 그리고 절대값 190 mg/dl이상)
0
1
0
1
2
중성지방, 공복시
*(공복시: 327mg/dl 이상)
3
2
1
4
6
단백뇨
미량과 동등 이상의 단백뇨가 고정용량 대조시험에서 관찰되었다(표 4 참조).
표 4: 고정용량 임상시험에서 단백뇨를 나타낸 환자의 발현율(%)
이약
위약
50mg
100mg
200mg
400mg
단백뇨
4
6
8
5
7
활력징후 변화
표 5 에는 주요 우울증 환자에서 이 약 (용량: 50-400 mg)을 사용한 단기간 시판 전 위약 대조시험에서 관찰된 활력징후 변화가 요약되어 있다.
표 5: 모든 단기간 고정용량 대조시험에서 최종 치료중 활력징후의 평균 변화
이 약
위약
50mg
100mg
200mg
400mg
혈압
앙와위 수축기 혈압 (mm Hg)
-1.4
1.2
2.0
2.5
2.1
앙와위 확장기 혈압 (mm Hg)
-0.6
0.7
0.8
1.8
2.3
맥박
앙와위 맥박 (bpm)
-0.3
1.3
1.3
0.9
4.1
체중 (kg)
0.0
-0.4
-0.6
-0.9
-1.1
대조임상시험에서 1일 50-400 mg 범위의 모든 용량에서 이 약의 투여는 투여시 발현하는 앙와위의 확장기 혈압(SDBP)이 90mmHg 이상이고 3회 연속 치료방문 시 baseline보다
10mmHg 이상인 경우로 정의되는 지속적 고혈압과 관련이 있었다.
(표 6 참조).
지속적 고혈압 기준을 충족시킨 단기간 대조임상시험의 환자에 대한 분석 결과, 지속적 고혈압이 발현된 환자들의 비율에서 일관성 있는 증가가 나타났다.
이는 모든 용량에서 나타났으며, 1일 400 mg 용량에서 더 높은 발현율을 시사하였다.
치료군
지속적인 고혈압을 나타낸 환자의 비율
위약
0.5%
이 약 50 mg/day
1.3%
이 약 100 mg/day
0.7%
이 약 200 mg/day
1.1%
이 약 400 mg/day
2.3%
표 6: 앙와위 확장기 혈압의 지속적 상승을 나타낸 환자의 비율
기립성 저혈압
이 약 용량 50-400 mg 을 사용한 단기간 위약대조 임상시험에서, 수축기 기립성 저혈압 (앙와위에서 기립시 감소치 ≥ 30 mmHg)이 이 약을 투여받은 65세 이상의 환자 (이 약 8.0%, 7/87 vs.
위약 2.5%, 1/40) 에서 이 약을 투여받은 65세 미만의 환자 (이 약: 0.9%, 18/1,937 vs.
위약 0.7%, 8/1,218) 보다
2) 임상시험 및 시판 후 관찰된 기타의 이상반응
이 약으로 치료받은 주요 우울증 환자의 기타 이상반응은 다음과 같았다: 이상반응은 기관계 및 빈도에 따라 분류된다.
CIOMS에 따른 이상반응의 빈도정의는 다음과 같다.
≥10%
≥1%, <10%
≥0.1%, <1%
드물게
≥0.01%, <0.1%
매우 드물게
<0.01%
빈도불명
기존의 자료로 평가할 수 없음
표 7: 주요 우울증환자에서의 이상반응
기관계
이상반응‡
심장
심계항진, 빈맥
드물게
스트레스성 심근병증(타코츠보 심근병증)
위장관
설사
빈도불명
급성 췌장염†
전신 및 투여부위
자극과민성, 무력증
면역계
과민증
검사
체중 증가, 체중 감소
비정상 간 기능, 혈중 프로락틴 수치 증가
대사 및 영양
드물게
저나트륨혈증
근골격계 및 결합조직
근골격 경직
신경계
두통
감각이상
실신
드물게
경련, 근육긴장이상
빈도불명
세로토닌 증후군†
정신계
금단 증후군, 이인증
드물게
조증, 경조증, 환각
빈도불명
이갈기
신장 및 비뇨기계
요저류
호흡기, 흉부 및 종격
비출혈
피부 및 피하조직
발진
탈모
드물게
빈도불명
광과민반응, 혈관부종
스티븐스-존슨 증후군†
혈관계
기립성 저혈압, 말초 냉감
생식기계
빈도불명
산후 출혈*
‡ 빈도가 <1%인 이상반응은 직접 계산되었으나, ≥1%인 이상반응은 자료의 출처에서 제시된 바에 따라 분류되었다.
† 허가후 사용에서 확인된 이상반응
* 해당 이상반응은 SSRI/SNRIs계 약물에서 보고되었다.
이러한 환자들은 다수의 기저 심장 위험인자를 가지고 있었다.
이 약으로 치료받은 환자들이 위약투여군보다
더 많이 이러한 반응을 나타내었다.
3) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 700명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.43%(80/700명, 총 112건)로 보고되었다.
이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
발현빈도
기관계명
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례
0.43%(3/700명, 3건)
(0.1～1%미만)
중추 및 말초신경계 장애
떨림
전신적 질환
가슴통증
심근, 심내막, 심막, 판막 질환
협심증악화
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.