기관지경련, 흉통, 혈관부종, 저혈압, 아나필락시스 쇼크를 포함하는 일반적인 아나필락시스 반응
호흡곤란, 기침
④ 특히 전이성 직장결장암 및 대장암의 보조요법 또는 위암에서 이 약과 5-FU 병용시 중증의 설사 및 구토에 의하여 탈수, 마비성 장폐색증, 장폐색증, 저칼륨증, 대사성산증 및 신장애가 유발될 수 있다.
인후두 감각이상의 급성 증후군은 1%-2%의 빈도로 발생하는 것으로 추정되며, 이 증후군의 특징은 호흡곤란의 객관적 징후(청색증, 저산소증)나 후두경련 또는 기관지경련(협착음, 천명) 없이, 주관적으로 연하곤란과 호흡곤란/질식을 느끼는 것이다.
① 비이글개에 대한 아급성ㆍ만성독성시험결과 130mg/㎡용량에서 시험물질과 관련된 사망이 관찰되었다.
② 국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil 과 folinic acid 를 병용투여받은 환자에게서 2등급의 이상반응으로 발열 4례, 체중감소 3례, 감각신경독성 3례, 탈모 3례, 오한 2례, 쇠약 2례 이외에 체중증가, 두통, 인후통, 고혈압, 관절통, 무력증 및 전신통(general bodyache) 가 각각 1례씩 연구자에 의해 약물과 관련이 있는 것으로 보고되었다.
: 매우 흔하게(>1/10), 흔하게(>1/100, ≤1/10), 때때로(>1/1000, ≤1/100), 드물게(>1/10000, ≤1/1000), 매우 드물게(≤1/10000)(단독보고 포함).
매우 흔하게
흔하게
때때로
++ 매우 흔하게 : 피부발진(특히, 두드러기), 결막염, 비염과 같은 일반적인 알러지 반응
+++ 흔하게 : 감염(열성 호중구감소증을 동반하거나 하지 않음)으로 인하거나 면역학적 기전으로 인한 발열 및 경직(떨림)
매우 흔하게
흔하게
때때로
이러한 증상은 일반적으로 2시간 동안의 투여 후 또는 수시간 이내에 시작되며 수시간 또는 수일 이내에 저절로 감소되며, 흔히 다음 투여주기에 다시 나타날 수 있다.
때때로 다른 증상, 특히 뇌신경 이상이 관련되거나, 별개로 나타나는 증상으로 안검하수, 복시, 발성불능/발성장애/쉰소리가 관찰되며, 간혹 성대마비, 혀의 감각이상, 또는 구어장애로 표현되기도 하며, 간혹 언어상실증, 삼차신경통/안면통/안구통, 시력감퇴, 시야이상으로 표현되기도 한다.
1) 국내에서 췌장암 환자를 대상으로 실시된 치료적 탐색 임상시험 결과, 혈관통, 구강건조, 사지통증이 흔하게 추가로 보고되었다.
기타 부작용
<5-fluorouracil/folinic acid(5-FU/FA)와 병용투여>
이 약을 5-fluorouracil/folinic acid(5-FU/FA)와 병용투여 하였을 때, 가장 빈번한 이상반응은 위장관계(설사, 오심, 구토, 점막염), 혈액계(호중구감소증, 혈소판감소증), 신경계(급성 및 용량축적 말초감각 신경병증) 이상반응이었다.
전반적으로, 이러한 이상반응은 5-FU/FA 단독 투여시보다
이 약과 5-FU/FA를 병용투여할 때 더 빈번하고 정도가 심하였다.
아래 표에 나타낸 빈도는 전이성 결장직장암 및 대장암의 수술후 보조 요법에서의 임상시험(이 약 + 5-FU/FA 투여군 각각 416명과 1108명의 환자를 포함)과 시판후 경험에서 얻어진 결과이다.
아래 표의 빈도는 다음과 같이 정의한다
발현부위별 이상반응
드물게
주사부위 장애
주사부위 반응+
+국소 통증, 발적, 부종, 혈전증을 포함하는 주사부위반응이 보고되었다.
또한, 일혈로 인해 국소 통증 및 염증이 나타날 수 있고, 특히 이 약을 말초정맥으로 점적주입시 그 정도가 심해질 수 있고, 괴사를 포함한 합병증을 일으킬 수 있다.
국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil 과 folinic acid 를 병용투여받은 환자에서 나타난 이상반응을 분석한 결과를 함께 나타내었다.
1) 혈액계
① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 혈액계 이상반응
등급별 발생빈도(환자 %)
옥살리플라틴과 5-FU/FA 병용투여
85mg/m2 매 2주마다
투여
전이성 결장직장암
대장암의 보조요법
모든 등급
3등급
4등급
모든등급
3등급
4등급
빈혈
82.2
3
<1
75.6
0.7
0.1
호중구감소증
71.4
28
14
78.9
28.8
12.3
혈소판감소증
71.6
4
<1
77.4
1.5
0.2
열성 호중구감소증
5.0
3.6
1.4
0.7
0.7
0.0
호중구감소성 패혈증
1.1
0.7
0.4
1.1
0.6
0.4
② 위암에서의 혈액계 이상반응
등급별 발생빈도(환자 %)
5-fluorouracil 및 folinic acid 과 병용투여
100mg/m2 매 2주마다
투여
모든 등급
3등급
4등급
빈혈
17
-
4
호중구감소증
57
17
4
혈소판 감소증
44
4
-
국내에서 위암환자 23명을 대상으로 이 약과 5- fluorouracil 과 folinic acid 를 병용투여한 임상시험에서, 그 이외의 이상반응으로 4등급의 백혈구감소증이 1례와, 2등급의 이상반응으로 빈혈의 악화가 1례, 백혈구 감소증이 4례가 보고되었다.
2) 소화기계
① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 소화기계 이상반응
등급별 발생빈도(환자 %)
옥살리플라틴과 5-FU/FA 병용투여
85mg/m2 매 2주마다
투여
전이성 결장직장암
대장암의 보조요법
모든 등급
3등급
4등급
모든등급
3등급
4등급
오심
69.9
8
<1
73.7
4.8
0.3
설사
60.8
9
2
56.3
8.3
2.5
구토
49.0
6
1
47.2
5.3
0.5
점막염/구내염
39.9
4
<1
42.1
2.8
0.1
② 위암에서의 소화기계 이상반응
등급별 발생빈도(환자 %)
5-fluorouracil 및 folinic acid 과 병용투여
100mg/m2 매 2주마다
투여
모든 등급
3등급
4등급
오심/ 구토
87
17
-
설사
30
-
-
국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil과 folinic acid를 병용투여 받은 환자에서 그 이외의 2등급의 이상반응으로 식욕부진 7례, 구내염 3례, 딸꾹질 1례가 보고되었다.
③ 예방적 및/또는 치료적 목적으로 강력한 항구토제가 투약된다.
3) 신경계
이 약의 용량제한 독성은 신경학적 이상반응이다.
그 주 이상반응은 말초감각 신경병증이며 그 증상은 사지말단의 이상감각증과/ 또는 지각이상이며, 이는 경련을 수반하거나 하지 않을 수도 있고 종종 추위에 의해 촉발된다.
이러한 증상은 이 약물을 투여받은 95%의 환자에서 나타난다.
이 증상은 치료주기사이에는 보통 줄어들지만, 증상의 지속기간은 치료주기가 증가함에 따라 증가한다.
통증 및/ 혹은 기능적 이상이 발생하는 경우, 증상의 지속기간에 따라 용량을 조절하거나 치료를 중지하여야 한다.
기능적 이상은 미세한 동작행위(손발 저림, 연하곤란, 보행장애 등)의 곤란을 포함하며 이는 감각손상의 후유증일 수 있다.
850mg/㎡(10주기)의 축적용량에서 지속적인 증상이 발생할 위험은 약 10%이며, 축적용량이 1,020mg/m2 (12주기)일 때 20%에 달한다.
대부분의 경우, 신경학적 징후 및 증상은 투여를 중단한 후 개선되거나 완전히 회복된다.
대장암의 수술후 보조요법에서, 투여를 중단하고 6개월 후, 환자의 87%에서 증상이 전혀 없거나 경미하였다.
3년간의 추적조사 이후에는 약 3%의 환자가 지속적인 중등도의 국소의 지각이상을 보이거나 (2.3%), 기능적 활동을 방해하는 지각이상(0.5%)을 나타내었다.
급성 신경감각 증상이 보고된 바 있다.
종종 차가운 온도나 물체에 노출되었을 때 발생하거나 악화될 수 있다.
이러한 증상은 주로 일시적 지각이상, 감각이상, 지각감퇴를 나타낸다.
또한 턱경련/근경련/불수의 근수축/근육단일수축/간대성근경련, 근협동장애/보행장애/조화운동불능/평형장애, 기관지 또는 가슴의 긴장/압박감/불쾌감/통증이 관찰되었다.
심부 건반사의 소실, Lhermitte‘s sign과 같은 신경학적 증상도 이 약 투여중 보고되었다.
시신경염이 단독으로 보고된 바 있다.
4) 알러지 반응
① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 알러지 반응
등급별 발생빈도 (환자 %)
옥살리플라틴과 5-FU/FA 병용투여
85mg/m2 매 2주마다
투여
전이성 결장직장암
대장암의 보조요법
모든 등급
3등급
4등급
모든등급
3등급
4등급
알러지 반응/알러지
9.1
1
<1
10.3
2.3
0.6
5) 간-담도계
간효소의 상승(1-2등급)은 이 약 투여시 빈번하게 발견되었다.
5-fluorouracil, folinic acid의 두 약물을 병용투여한 군과 5-fluorouracil, folinic acid, oxaliplatin의 세 약물을 병용투여한 군을 비교한 무작위 비교임상실험에서 3-4등급의 간효소상승이라는 이상반응 발현율은 양군에서 상호 필적할 만하다.
국내위암환자 23명을 대상으로 이 약과 5-fluorouracil 와 folinic acid 를 병용투여한 임상시험에서 3등급의 SGPT 상승이 1례 보고되었다.
매우 드물게 간 정맥폐색성 질환으로도 알려져 있는 간 시누소이드 폐색 증후군, 또는 간 자색반병, 결절증식증, 시누소이드 섬유증, 문맥고혈압 및/또는 아미노전이효소 증가 등과 같은 간 이상과 관련된 병리학적 징후가 보고되었다.
6) 신장 및 비뇨기계
매우 드물게 급성 신부전으로 발전할 수 있는 급성 세뇨관간질 신장해가 보고되었다.
용혈성 요독증 증후군이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
7) 심혈관계
혈전색전증이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
심실성 부정맥, 심근경색이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
8) 기타 이상반응
③ 전이성 결장직장암 환자 71명에게 이 약과 5-FU/FA (FOLFOX) 및 베바시주맙을 함께 병용투여한 임상시험을 실시한 결과, FOLFOX 요법에 대하여 예상된 이상반응에 부가적으로 출혈 (45.1%; 3/4등급: 2.8%), 단백뇨 (11.3%; 3/4등급: 0%), 상처치유 장애 (5.6%), 위장관 천공 (4.2%) 그리고 고혈압 (1.4%; 3/4등급: 1.4%)이 FOLFOX/베바시주맙을 병용 투여 시에 보고되었다.
<위암에서 수술 후 보조요법으로 카페시타빈과 병용투여>
Stage II, III 위암 환자를 대상으로 수술 후 보조요법으로서 이 약과 카페시타빈을 병용투여 하는 3상 임상시험(안전성 분석군으로서 이 약과 카페시타빈을 병용투여 받은 496명)에서 확인된 치료와 관련있을 것으로 생각되는 이상반응(5% 이상 발생)은 다음 표와 같다.
신체계통기관/이상반응
모든 등급(%)
3/4등급(%)
소화기계
오심
66
8
설사
46
2
구토
38
7
복통
14
1
점막염/구내염
12
<1
변비
11
0
신경계
말초 신경병증
56
2
어지러움
10
<1
말초 감각신경병증
10
<1
혈액 및 림프계
호중구감소증
60
21
혈소판감소증
26
8
빈혈
7
<1
백혈구감소증
5
<1
대사 및 영양
식욕저하
59
5
전신 및 투여부위
피로
31
5
무력증
17
2
발열
5
<1
피부 및 피하조직
수족증후군
19
1
색소침착
8
0
발진
5
0
검사치 이상
체중감소
11
<1
간효소(ALT/AST) 상승
12
<1
정신계
불면증
6
<1
1% 이상, 5% 미만으로 보고된 치료와 관련있을 것으로 생각되는 이상반응(%)은 아래와 같다.
- 소화기계: 소화불량(4), 상복부 통증(4), 복부 불편감(2), 장폐색(1),
- 신경계: 두통(4), 미각이상(1)
- 대사 및 영양: 연하저하(2), 고혈당증(1),
- 전신 및 투여부위: 주사부위 반응(1)
- 피부 및 피하조직: 가려움(3), 탈모(3), 색소과다침착(2)
- 감염: 비인두염(3), 상기도 감염(2)
- 근골격계: 근육통(4), 요통(1)
- 정신계: 불안감(1)
- 간담도계: 고빌리루빈혈증(3), 간독성(2)
- 면역계: 과민반응(2)
- 심장: 빈맥(1)
<기타 이상반응>
<국내 시판 후 조사결과>
1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 674명의 전이성 결장ㆍ직장암 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 57.01%(374/656례)였다.
이 중 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 52.29%(343/656례)로 다음 표와 같다.
2) 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 633명의 위암 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 49.02%(299/610례)로 보고되었고, 이 중 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 43.93%(268/610례)로 다음 표와 같다.
기관계 발현빈도
10% 이상
1% ~ 10% 미만
0.1% ~ 1% 미만
백혈구 및 세망내피계 이상
백혈구감소증(18.2 %)
열성 호중구감소증, 호중구감소증
위장관계 이상
오심, 식욕부진, 구토, 설사, 구내염
복통, 고창, 변비, 딸꾹질, 점막염, 복부불쾌감
전신 이상
무력, 피로, 열
오한, 안면홍조, 전신성 부종, 동통, 흉통
적혈구 이상
빈혈
범혈구감소증
혈소판, 출혈 및 응고이상
혈소판감소증
종양부위 출혈, 위장관출혈, 정맥염
간 및 담도계 이상
간효소 증가, SGOT상승, SGPT 상승
빌리루빈혈증
중추 및 말초신경계 이상
신경병증, 지각이상
말초신경병, 현기증, 두통, 뇌위축, 척수염
호흡기계 이상
신생조직물
간신생물, 골육종
대사 및 영양 이상
알칼리성포스파타제치증가
근골격계 이상
근육통
정신신경계 이상
불면, 착란, 경면, 기억상실
요로계 이상
비단백질소증가
피부 및 부속기관 이상
두드러기, 발한증가, 소양감, 탈모증
콜라겐 이상
맥관염
3) 이 약에 대한 국내 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.