임상 진행 과정에서 치료경험(IX인자 제제에 150일 이상 노출)이 있는 남성 환자 99명은, 다음과 같은 목적으로 이 약을 적어도 1번 투여 받았다; 출혈 에피소드의 억제를 위한 필요시(on-demand) 사용, 경미 또는 중증의 외과적, 치과적 또는 기타 침습성 수술의 전후 관리, 일상적 예방요법(routine prophylaxis), 약동학적 평가.
면역계 장애: 과민성 (호흡곤란, 가려움증 등의 증상 포함)
기타 부작용
임상시험에서 발생한 약물이상반응은 미각이상, 사지통증, 퓨린 항체 양성반응이었다.
1) 임상시험
임상시험은 매우 다양한 상황에서 진행되기 때문에, 의약품의 임상시험에서 관찰된 이상사례의 비율은 다른 의약품의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없고, 실제 임상에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
11명(11.1%)의 환자는 만 6세 미만, 12명(12.1%)은 만 6-12세 미만, 3명(3%)은 청소년(만 12세-16세 미만), 73명(73.7%)은 성인(만 16세 이상)이었다.
이 약을 투여받은 99명의 환자에게 이 약은 총 14,018회 주입되었으며, 주입횟수 중간값은 163회 (범위; 8회- 327회), 노출일 중간값은 156일(범위; 8일-316일)이었다.
99명 중 80명(80.8%)에서 총 337건의 이상사례가 보고되었다.
약물이상반응은 다음 표와 같다.
기관 분류
약물이상반응
발현 건수
N
발현 환자수
N=99, (%)
주입당 발현률
N=14,018
신경계 장애
미각이상
2
1 (1.01%)
0.014%
근골격계 및 연결조직 장애
사지통증
1
1 (1.01%)
0.007%
실험실적 검사
퓨린 항체 양성반응1
2
2 (2.02%)
0.014%
1 면역원성 참고
2) 면역원성 ; 99명 모두 스크리닝 단계, 약물동력학 시험 중 교차 연구시 이 약 및 대조약의 초회 투여 72시간 후, 이 약의 초회 투여 후 5주 및 13주, 이후 매 3개월 마다, 억제인자, IX인자에 결합하는 항체, CHO 단백질과 퓨린에 결합하는 항체를 관찰하였다.
퓨린에 대한 항체는 자사기준의 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)로 검사하였다.
1:20 또는 1:40의 역가는 확증 분석으로 검증하기에는 너무 낮은 값으로서, 상기 검증된 분석에서 판정이 불가한 것으로 간주되었다.
IX인자 중화항체가 발생한 피험자는 없었다.
21명(21.2%)에게서 한 시점 이상에서 IX인자에 대한 저역가, 비-중화항체가 관찰되었다.
이들 21명 중 3명에서 이 약 투여 전인 스크리닝 시점에 이러한 항체가 존재하는 것으로 확인되었다.
21명 중 6명이 소아 환자였다(만 6세 미만 코호트 2명, 만 6세-12세 미만 코호트 4명).
이들 21명 중에서 임상적 이상 소견이 나타난 피험자는 없었다.
19명(19.2%)은 퓨린 항체 징후가 있었다(미확정 특이성).
이들 19명 중 5명은 이 약 투여 전인 스크리닝 시점에 항체 징후가 존재하였다.
1명은 대조약 투여 후, 이 약 투여 전에 항체 징후가 나타났다.
2명의 추가적인 피험자는 1:80의 확인된 역가가 있었으나 이후 시점에 검사했을 때 없었기 때문에 일시적인 것으로 간주되었다.
19명 중 2명은 소아였다(만 6세-12세 미만 코호트).
이 2명의 소아 피험자에서의 투여 후 항체 역가의 상승치는 2배 미만의 희석단계에서 나타났으므로, 치료와는 관련이 없는 것으로 간주되었다.
퓨린 항체 징후가 있었던 총 19명 중에서 임상적 이상 소견이 나타난 피험자는 없었다.
500명의 정상 지원자를 대상으로 한 시험에서, 임상시험에서와 동일한 분석법을 사용했을 때, 7%가 1:20 또는 1:40의 역가였고, 1.2%가 1:80-1:320 사이의 고역가 였다.
이러한 항체는 정상적인 면역계 반응의 일부로 판단된다.
현재까지 이러한 항체는 임상적 이상소견과 관련이 없었다.
항체 발생의 확인은 시험법의 민감성 및 특이성에 매우 의존적이다.
게다가 시험에서 확인된 항체(중화항체 포함)의 양성반응은 시험방법, 검체의 조작, 검체 수집 시간, 복용하는 약물, 기저질환을 포함한 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다.
3) 혈전형성 ; 혈전형성 합병증이 발생한 임상적 증거는 없다.
혈전형성 지표(thrombin-antithrombin III, prothrombin fragment 1.2, D-dimer)의 범위를 벗어난 수치가 임상 시험의 약물동력학적 평가에서 확인되었으나, 이 약 또는 IX인자 제제 대조약의 혈전형성에 대해 임상적으로 관련있음을 시사하는 어떤 패턴도 나타나지 않았다.
4) 해외 시판 후 조사 ; 다음의 이상사례는 확실하지 않은 인구 규모에서 자발적으로 보고되었으므로, 확실하게 그 빈도를 추정하거나, 약물의 노출에 따른 인과관계를 규명하기는 어렵다.
피부 및 피하조직 장애: 두드러기, 발진
5) 국내 시판 후 조사결과
- 국내에서 4년 동안 혈우병 B 환자 57명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 14.0%(8명, 11건)이었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제 할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.8%(1명, 1건)이며, 항 IX인자 항체* 증가 1.8%(1명, 1건)이 보고되었다.
중대한 이상사례 발현율은 5.3%(3명, 3건)이며, 혈우병성 관절 병증 3.5%(2명, 2건), 항 IX인자 항체* 증가 1.8%(1명, 1건)이 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 1.8%(1명, 1건)이며, 항 IX인자 항체* 증가 1.8%(1명, 1건)이 보고되었다.