이러한 증상을 경험하여 투여를 중단한 환자에게 아바카비르를 함유한 약물을 재투여시에는 의사의 직접적인 감독 하에 이루어져야 한다.
개별 환자에서 나타난 것으로서 돌루테그라비르 및 아바카비르/라미부딘 치료와 연관 가능성이 있는 가장 중증의 이상반응은 발진을 포함한 과민반응과 중증의 간 효과였다(1.
돌루테그라비르 과민반응: 증상으로는 발진과 전신 소견, 때때로 중증 간반응을 포함한 장기 기능 이상이 있었다.
호흡곤란*, 기침*, 인후통, 성인 호흡곤란 증후군, 호흡부전
발열*, 기면*, 권태감*, 피로*, 부종, 림프절병증, 저혈압, 결막염, 아나필락시스
더 심각하며, 생명을 위협하는 저혈압이나 사망을 초래할 수도 있다.
⑥ 면역재구성증후군: 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy) 시작 시점에 중증의 면역결핍증이 있는 HIV 감염 환자의 경우 무증상 또는 잔류성 기회감염에 대한 염증반응이 일어날 수 있다.
흔한 부작용
아래 표 1에 있는 이상반응 다수는 아바카비르 과민반응이 있는 환자에서 흔하게 일어나는 것이다(구역, 구토, 설사, 발열, 기면, 발진).
빈도에 대한 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 및 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000).
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
일반적 주의 1) 지방이상증 참조)
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
① 과민반응: 아바카비르와 돌루테그라비르 모두 과민반응 위험성과 연관이 있으며, 아바카비르에서 가장 흔하게 관찰되었다.
일반적 주의 7) 뼈괴사 참조).
일반적 주의 4) 면역재구성증후군 참조).
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
기타 부작용
1) 안전성 프로파일 요약
이 약에 대한 임상적 안전성 자료는 제한적이다.
돌루테그라비르 및 아바카비르/라미부딘과 연관되었을 가능성이 크거나 있다고 간주되는 이상반응으로서 가장 빈번하게 보고된 것은 [제IIb상~제IIIb상 임상시험에서 이 복합제를 투여받은 항레트로바이러스제 치료 경험이 없는 피험자 679명으로부터 얻은 종합자료] 구역(12%), 불면(7%), 어지러움(6%), 두통(6%)이었다.
따라서, 이들 증상이 있는 환자는 본 과민반응 여부에 대해 주의 깊게 평가해야 한다(1.
경고 참조).
아바카비르 과민반응을 배제할 수 없는 경우에서 매우 드물게 다형홍반, Stevens-Johnson 증후군 또는 독성표피괴사가 보고된 바 있다.
이러한 경우에는 아바카비르를 함유한 의약품 사용을 영구 중단해야 한다.
경고 및 아래의 3) 선별된 이상반응에 대한 기술 참조).
2) 이상반응
임상 연구 및 시판 후 사용 경험으로부터 이 약의 성분을 사용한 치료와 적어도 관련 가능성이 있다고 판단된 이상반응을 발현계/발현기관 및 빈도에 따라 표 1에 제시하였다.
제IIb상~제IIIb상 임상시험의 통합자료 분석 내용에서, 돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘 병용 요법에서 관찰된 이상반응은 돌루테그라비르, 아바카비르, 라미부딘 개별 성분에 대한 이상반응 프로파일과 대체로 일치하였다.
관찰된 어떤 이상반응에 대해서도 강도 면에서 복합제와 개별 성분 간에 차이가 없었다.
표 1.
제IIb상~제IIIb상 임상시험 또는 시판 후 사용 경험의 통합자료 분석 내용에서 돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘 병용 요법과 관련된 이상반응과, 임상 연구 및 시판 후 사용 경험에서 다른 항레트로바이러스제와 함께 사용했을 때 돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘 치료에 대한 이상반응의 도표 요약
빈도
이상반응
혈액 및 림프계 장애
호중구감소증1, 빈혈1, 혈소판감소증1
매우 드물게
진정 적혈구계 무형성증1, 철 적혈 모구 빈혈2
각종 면역계 장애
과민반응(1.
경고 참조)
면역재구성증후군(1.
경고 참조)
대사 및 영양 장애
식욕부진1(1.
경고 3) 젖산 산증 참조)
고중성지방혈증, 고혈당증(4.
드물게
젖산 산증1
각종 정신 장애
불면증
비정상적인 꿈, 우울, 불안1, 악몽, 수면장애
자살관념 또는 자살시도(특히 우울증 또는 정신질환 병력이 있는 환자)
드물게
자살
각종 신경계 장애
두통
어지러움, 졸음, 기면1
매우 드물게
말초신경병증1, 이상감각1
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침1, 코증상1
각종 위장관 장애
구역, 설사
구토, 고창, 복통, 상복부통증, 복부팽만, 복부 불쾌감, 위식도 역류질환, 소화불량
드물게
췌장염1
간담도 장애
간염
드물게
급성 간부전1
피부 및 피하조직 장애
발진, 가려움증, 탈모1
매우 드물게
다형홍반1, Stevens-Johnson 증후군1, 독성표피괴사1
근골격 및 결합 조직 장애
관절통1, 근육 이상1(근육통 포함1)
드물게
횡문근융해1
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로
무력, 발열1, 권태1
임상 검사
CPK 상승, ALT/AST 상승, 체중 증가1
드물게
아밀라제 상승1
1 본 이상반응은 이 약(돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘)이나 돌루테그라비르에 대한 제3상 임상 연구에서는 확인되지 않았으나, 임상연구 또는 시판 후 사용 경험에서 돌루테그라비르, 아바카비르 또는 라미부딘을 다른 항레트로바이러스제와 사용했을 때, 또는 이 약의 시판 후 사용 경험에서 확인된 것임.
2 돌루테그라비르를 포함하는 요법에서 가역적 철 적혈 모구 빈혈이 보고되었다.
3) 선별된 이상반응에 대한 기술
(아래 기술된) 이들 의약품 각각에 대한 과민반응은 여러 기관과 관련되었음을 암시하는 발열 및/또는 발진과 같은 몇 가지 공통 특징을 공유하고 있다.
아바카비르에 대한 반응은 치료 기간 동안 어느 시점에라도 일어날 수 있으나, 발현시간은 아바카비르 및 돌루테그라비르 관련 반응 모두에서 보통 10~14일이었다.
임상적 배경에서 과민반응을 배제할 수 없는 경우에는 이 약의 투여를 지체 없이 중단해야 하며, 절대로 이 약이나 아바카비르 또는 돌루테그라비르를 함유한 다른 의약품으로 투여를 재개해서는 안 된다(이 약에 대한 과민반응 의심사례에서의 환자 관리에 대한 상세 내용은 1.
경고 참조).
아바카비르 과민반응: 본 과민반응의 징후 및 증상은 아래에 있다.
이는 임상 연구 또는 시판 후 약물감시에서 확인되었다.
과민반응을 일으킨 거의 모든 환자에서 증상의 일환으로 발열 및/또는 발진(보통 거대구진성 또는 두드러기성)을 나타낼 것이나, 발진 또는 발열이 없이 발생한 반응도 있다.
다른 주요 증상으로는 위장관 증상, 호흡기 증상, 기면 및 권태감 같은 전신 증상이 있다.
피부
발진*(보통 거대구진성 또는 두드러기성)
위장관도
구역*, 구토*, 설사*, 복통*, 구강궤양
호흡기도
기타
신경/정신
두통*, 이상감각
혈액학
림프구감소증
간/췌장
간기능 검사치 상승*, 간염, 간부전
근골격
근육통*, 드물게 근용해, 관절통, 크레아틴 인산활성효소 상승
비뇨기
크레아티닌 상승, 신부전
*과민반응을 나타낸 환자의 10% 이상에서 보고된 것
본 과민반응과 관련된 증상은 치료를 계속함에 따라 악화되고 생명을 위협할 수 있으며 드물게 치명적이었다.
아바카비르 과민반응이 일어난 이후에 아바카비르 투여를 재개하면 수 시간 이내에 신속하게 증상이 재발한다.
이러한 재발은 보통 처음 증상보다
아바카비르 투여를 중단하기 전에 주요 과민반응 증상 중 단 한 가지만을 나타낸 환자에서도 (상기 내용 참조) 유사한 반응이 일어났으며, 매우 드문 경우로 이전에 과민반응 증상을 나타낸 적 없이 치료를 재개한 환자 (즉, 아바카비르 내약성이 있다고 간주된 환자)에서도 나타난 바 있다.
(아바카비르에 대한 과민반응 의심사례에서의 환자 관리에 대한 상세 내용은 1.
경고 참조).
② 젖산 산증: 보통 간비대 및 간지방증과 연관되었으면서 때로는 치명적인 젖산 산증이 뉴클레오시드 유사체 사용에 의해 보고된 바 있다(1.
경고 참조).
③ 지방이상증: HIV 환자에서 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy)은 말초 및 안면 피하지방 소실, 복부내 지방 및 내장지방의 증가, 유방 비대, 후경부 지방축적(bufallo hump), 혈청 지질 및 혈당 상승을 포함한 체지방의 재분포(지방이상증)/축적이 개별적으로 또 동시에 관찰되었다.
이러한 이상반응의 발생 빈도는 특정 항레트로바이러스제 병용 요법을 포함한 복합적인 요인에 의해 좌우된다.
④ 대사 이상: 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy)는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 인슐린 내성, 고혈당증, 고젖산 혈증과 같은 대사이상과 연관되어왔다.
⑤ 뼈 괴사: 특히 진행성 HIV 질환 환자 또는 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy)에 장기간 노출된 환자에게서 주로 보고되었으나, 빈도수는 알려지지 않았다(4.
자가면역질환(예를 들어, 그레이브스병)이 발생했다고 보고된 바 있으나, 보고된 발병 시점이 매우 다양하고 치료 시작 수개월 후 발생할 수 있다(4.
4) 실험실 화학 검사치의 변화
돌루테그라비르를 투여한 첫 4주 이내에 혈청 크레아티닌의 상승이 관찰되었고 96주까지 안정적으로 유지되었다.
SINGLE 연구에서는 치료 96주 후에 관찰된 기저치로부터의 평균 변화는 12.6μ㏖/L 이었다.
이러한 변화는 사구체 여과율의 변화를 나타내지 않으므로 임상적으로 연관된 것으로 판단되지는 않는다.
주로 운동과 관련된 무증상 크레아틴 인산활성효소(CPK) 상승도 돌루테그라비르 치료 시 보고된 바 있다.
임상적 황달이 없는 총 빌리루빈 수치의 소폭 상승이 돌루테그라비르와 랄테그라비르(에파비렌즈는 아님) 군에서 관찰되었다.
이 변화들은 돌루테그라비르와 비결합 빌리루빈의 공통 소실 경로(UGT1A1)에 대한 경쟁을 반영한 것으로 보이므로, 임상적인 관련은 없는 것으로 여겨진다.
5) B형 간염 또는 C형 간염과의 동시 감염
돌루테그라비르 제III상 연구에서 간화학검사치의 기저치가 정상치 상한(ULN)의 5배를 초과하지 않는다면 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자의 등록이 허용되었다.
AST 및 ALT 이상의 발생률이 모든 투여군에서 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 하위군에서 더 높았음에도 불구하고, 전반적으로 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자에서의 안전성 프로파일은 B형 또는 C형 간염에 동시감염 되지 않은 환자에서 관찰된 바와 유사하였다.
6) 소아에 대한 투여
소아 환자군에서의 이 약의 효과에 대한 임상자료는 없다.
개별 성분은 청소년(12~17세)에서 조사되었다.
청소년(12~17세)에게 돌루테그라비르 단일물질을 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 제한적인 유효 자료에 근거할 때, 성인 환자군에서 관찰된 것 이외의 추가적인 이상반응 유형은 없었다.
ART 치료 경험이 없거나 ART 치료 경험이 있는 HIV 감염 소아환자(3개월 미만 유아에서의 아바카비르 및 라미부딘 사용에 대한 유효 자료는 제한적임) 치료에 있어 아바카비르 및 라미부딘 개별 제제는 따로, 이중 뉴클레오시드 골격 요법으로서, 그리고 항레트로바이러스제 병용 요법으로서 연구되었다.
성인 환자군에 대한 특성 이외에 추가적인 이상반응 유형은 관찰된 바 없다.
7) 국내 시판 후 조사 결과
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 656명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상 사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 59.45%(390/656명, 총 893건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 2에 나열하였다.
표 2.
이 약 국내 시판 후 조사 결과
기관계
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응
0.30%(2/656명, 2 건)
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응
1.68%(11/656명, 11건)
(≥0.1% 이고 ＜1%)
각종 위장관 장애
오심
변비, 위염
신장 및 요로 장애
급성 신 손상
단백뇨
감염 및 기생충 감염
모낭염
피부 및 피하 조직 장애
두드러기, 피부염, 홍반
전신 장애 및 투여 부위 병태
열감
각종 정신 장애
공황장애, 기분 요동
※ 돌루테그라비르나트륨 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 139명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상 사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 66.19%(92/139명, 179건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 3에 나열하였다.