가장 빈번하게 보고된 (≥ 5%) 중등도에서 중증(2-4등급)의 약물이상반응은 설사와 발진이었다.
가장 빈번하게 보고된(≥ 1%) 중증(3 또는 4등급)의 약물이상반응은 약물 과민반응이다.
다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회에서의 가장 빈번하게 보고된 (≥ 5%) 중등도에서 중증(2-4등급)의 약물이상반응은 설사와 두통, 복통이었다.
흔한 부작용
이 약물이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
매우 흔하게 ≥1/10
흔하게 ≥1/100 및 <1/10
흔하지 않게 ≥1/1,000 및 <1/100
일반적 주의 항 참조)
기타 부작용
이 약의 종합적인 안전성 프로필은 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130과 다루나비르/리토나비르 및 코비시스타트와 다른 항레트로바이러스제의 병용요법에 대한 모든 이용 가능한 임상시험 및 시판 후 자료를 근거로 하며, 아래에 나타난 결과와 일치한다.
다루나비르/리토나비르 또는 코비시스타트에 대한 약물이상반응은 따로 명시되지 않은 한 이 약에 대한 약물이상반응으로 간주되었다.
1) 임상시험 GS-US-216-0130
코비시스타트와 다루나비르 병용투여의 안전성은 치료경험이 없는 환자 295명과 치료경험이 있는 환자 18명에서 다루나비르 800 mg 과 코비시스타트 150 mg을 단일제제로 1일 1회 다른 항레트로바이러스제와 병용투여 하는 최소 48주 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130에서 평가되었다.
GS-US-216-0130에서 다루나비르/코비시스타트 치료 동안 보고된 약물이상반응의 대부분은 경증이었다.
이외의 3 또는 4등급의 약물이상반응은 1% 미만의 환자에서 보고되었고, 3.8%의 환자가 약물이상반응으로 인하여 치료를 중단하였다.
표1.
2등급 이상의 약물이상반응 (48주)
기관분류, %
다루나비르/코비시스타트
800mg/150mg 1일1회
+다른 배경 요법
N=313
위장관 장애
복통
1.3 %
설사
5.4 %
소화불량
0.3 %
헛배부름
1.0 %
구역
3.5 %
구토
1.9 %
일반 장애 및 주사부위 반응
피로
0.6 %
면역계 장애
(약물)과민반응
1.9 %
면역 재구성 증후군
0.3 %
대사 및 영양계 장애
당뇨병
0.6 %
근골격계 및 결합 조직 장애
근육통
0.6 %
신경계 장애
두통
2.9 %
정신계 장애
비정상적인 꿈
0.3 %
피부 및 피하조직계 장애
발진
5.4 %
가려움증
0.6 %
표2.
약물이상반응으로 간주되는 2-4등급의 실험실적 이상 (48주)
실험실적 평가 변수(%)*
기준
다루나비르/코비시스타트
800mg/150mg 1일1회
+ 다른 배경 요법
N=313
췌장 아밀라제
2등급
> 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN
6.5 %
3등급
> 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN
2.6 %
리파아제
2등급
> 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN
3.9 %
3등급
> 3.0 ~ ≤ 5.0 X ULN
1.0 %
4등급
> 5.0 X ULN
1.3 %
크레아티닌
2등급
1.4 - 1.8 ULN
3.2 %
총콜레스테롤
2등급
240 - 300 mg/dL
10.6 %
3등급
> 300 mg/dL
1.0 %
글루코오스
2등급
251 - 500 mg/dL
6.5 %
저밀도 지단백 콜레스테롤
2등급
160 - 190 mg/dL
10.9 %
3등급
≥ 191 mg/dL
4.8 %
중성지방
2등급
500 - 750 mg/dL
1.4 %
3등급
751 - 1200 mg/dL
1.4 %
ALT
2등급
> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN
3.2 %
3등급
> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN
1.9 %
4등급
> 10.0 X ULN
1.0 %
알칼리인산분해효소
2등급
> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN
1.0 %
AST
2등급
> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN
6.1 %
3등급
> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN
2.3 %
4등급
> 10.0 X ULN
0.6 %
* 실험실적 평가변수에 따라 피험자 수는 다양할 수 있으나, %는 관찰된 이상의 실제 비율을 나타냄
제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130에서 Cockcroft-Gault 법으로 산출한 추정 사구체 여과율(eGFRCG)의 감소가 제 2주에 확인되었으며, 제48주 동안 안정적으로 유지되었다.
기저수치로 부터 평균 eGFRCG 변화는 제2주에서 -9.6 mL/분, 제 24주에서 -11.5 mL/분, 제 48주에서 -9.6 mL/분 이었다.
2) 임상시험 TMC114-C211
안전성 평가는 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 피험자 689명에서의 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 투여와 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg 투여를 비교하는 192주 TMC114-C211 제3상 임상시험의 모든 안전성 자료에 근거하였다.
다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회군 및 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg군의 피험자의 총 환자 평균 노출년수는 각각 1072.0년 및 1021.4년 이었다.
다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 치료 동안 보고된 약물이상반응(ADR)의 대부분은 경증이었다.
가장 빈번하게 보고된(≥1%) 3 또는 4등급의 약물이상반응은 실험실적 이상과 관련되었다.
이외의 3, 4등급의 약물이상반응은 1% 미만의 피험자에서 보고되었다.
다루나비르/리토나비르 군의 2.3% 피험자가 약물이상반응으로 인하여 치료를 중단하였다.
항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서의 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 투여시 나타난 중등도(2등급) 이상의 약물이상반응은 다음 표와 같다.
표3.
항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 피험자에서 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회에서 중등도(2등급) 이상의 약물이상반응* (192주)
기관분류, %
다루나비르/리토나비르
800mg/100mg 1일1회
+TDF/FTC
N=343
로피나비르/리토나비르
1일 800mg/200mg
+TDF/FTC
N=346
신경계 장애
두통
6.7%
5.5%
위장관 장애
복통
5.8%
6.1%
급성 췌장염
0.6%
0.6%
설사
8.7%
15.9%
소화불량
0.3%
0.3%
헛배부름
0.9%
0.9%
구역
4.1%
3.8%
구토
2.0%
3.5%
피부 및 피하조직 장애
혈관부종+
0.6%
0%
가려움증
1.2%
0.9%
발진
2.9%
4.6%
스티븐스-존슨 증후군
0.3%
0%
두드러기+
1.2%
0.6%
근골격계 및 결합 조직 장애
근육통
0.6%
1.4%
뼈괴사+
0.3%
0%
대사 및 영양계 장애
식욕 감퇴
1.5%
0.9%
당뇨병
0.6%
0.9%
일반 장애 및 주사부위 반응
무력증
0.9%
0%
피로
0.9%
2.9%
면역계 장애
(약물)과민반응+
0.6%
1.4%
면역 재구성 증후군
0.3%
0.3%
간담도계 장애
급성 간염
0.3%
0.9%
정신계 장애
비정상적인 꿈
0.3%
0.3%
TDF = 테노포비르 (tenofovir disoproxil fumarate)
FTC = 엠트리시타빈(emtricitabine)
*약물이상반응으로 보고된 실험실적 이상을 제외함
+시판 후 조사로 확인된 약물이상반응
표4.
항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서 2-4등급의 실험실적 이상* (192주)
실험실적
평가 변수
%
기준
다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일1회
+TDF/FTC
(343명)
로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg
+TDF/FTC
(346명)
ALT
2등급
> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN
8.8%
9.4%
3등급
> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN
2.9%
3.5%
4등급
> 10.0 X ULN
0.9%
2.9%
AST
2등급
> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN
7.3%
9.9%
3등급
> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN
4.4%
2.3%
4등급
> 10.0 X ULN
1.2%
2.6%
ALP
2등급
> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN
1.5%
1.5%
3등급
> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN
0%
0.6%
4등급
> 10.0 X ULN
0%
0%
고빌리루빈혈증
2등급
>1.5 ~ ≤2.5 X ULN
<1%
5%
3등급
>2.5 ~ ≤5.0 X ULN
<1%
<1%
4등급
> 5.0 X ULN
0%
0%
중성지방
2등급
500-750 mg/dL
2.6%
9.9%
3등급
751-1200 mg/dL
1.8%
5.0%
4등급
> 1200 mg/dL
1.5%
1.2%
총콜레스테롤*
2등급
240-300 mg/dL
22.9%
27.1%
3등급
> 300 mg/dL
1.5%
5.5%
저밀도 지단백 콜레스테롤*
2등급
160-190 mg/dL
14.1%
12.3%
3등급
≥ 191 mg/dL
8.8%
6.1%
증가된 당 수치
2등급
126-250 mg/dL
10.8%
9.6%
3등급
251-500 mg/dL
1.2%
0.3%
4등급
> 500 mg/dL
0%
0%
췌장 리파아제
2등급
> 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN
2.6%
1.7%
3등급
> 3.0 ~ ≤ 5.0 X ULN
0.6%
1.2%
4등급
> 5.0 X ULN
0%
0.9%
췌장 아밀라제
2등급
> 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN
4.7%
2.3%
3등급
> 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN
4.7%
4.1%
4등급
> 5.0 X ULN
0%
0.9%
TDF = 테노포비르(tenofovir disoproxil fumarate)
FTC = 엠트리시타빈(emtricitabine)
* 4등급 자료는 AIDS 등급 scale에서 적용가능하지 않음
3) 중대한 약물이상반응
다루나비르/리토나비르를 투여한 제2b상 임상연구(TMC114-C213, TMC114-202, TMC114-C215, TMC114-C208)과 제3상 임상 연구(TMC114-C211, TMC114-C214, TMC114-C209, DUET-1 (TMC125-C206), DUET-2 (TMC125-C216))에서 발생한 중등도(2등급) 이상의 중대한 약물이상반응은 다음과 같았다.