C-EDGE TN 임상시험에서 이 약으로 12주간 치료한 환자 중 5% 이상에서 발생한 약물이상반응(모든 중증도)을 아래 표 3에 나타내었다.
대상성 간경변 환자에서 보고된 약물이상반응의 종류 및 중증도는 간경변이 없는 환자와 동등하였다.
표 3 : C-EDGE TN 임상시험에서 이 약으로 12주간 치료한 치료 경험이 없는 만성 C형 간염 환자의 5% 이상에서 보고된 약물이상반응 (모든 중증도)
C-EDGE COINFECTION 임상시험에서 이 약으로 12주간 치료한 환자 중 5% 이상에서 발생한 약물이상반응(모든 중증도)은 피로 (7%), 두통 (7%), 오심 (5%), 불면증 (5%) 및 설사 (5%) 이었다.
C-EDGE TE 임상시험에서 이 약을 1일 1회 1정씩 12주간 투여받은 환자 또는 이 약 1일 1회 1정을 리바비린과 병용하여 16주간 치료받은 환자 중 2% 이상에서 보고된 중등도 또는 중증의 약물이상반응을 아래 표 4에 나타내었다.
대상성 간경변 환자에서의 약물이상반응 종류 및 중증도는 간경변이 없는 환자에서와 동등하였다.
표 4 : C-EDGE TE 임상시험에서 이 약으로 12주 또는 이 약과 리바비린을 병용하여 16주간 치료한 이전 페그인터페론/리바비린 치료 경험이 있는 만성 C형 간염 환자의 2% 이상에서 보고된 약물이상반응 (중등도 또는 중증)
호흡곤란
이전 치료 경험이 있는 HCV/HIV 동시감염 환자 10명에게 리바비린 병용투여 여부와 무관하게 이 약을 투여하였을 때 보고된 약물이상반응의 종류 및 중증도는 HIV 동시감염이 없는 환자에서와 동등하였다.
C-SALVAGE 임상시험에서 이 약 1일 1회 1정을 리바비린을 병용하여 12주간 치료받은 환자 중 2% 이상에서 보고된 중등도 또는 중증의 약물이상반응은 피로 (3%) 및 불면증 (3%) 이었다.
혈액투석을 받는 환자를 포함하여 중증의 신장애 환자에서 이 약의 약물이상반응
C-SURFER 임상시험은 중증의 신장애(혈액투석을 받는 환자를 포함하여 4기 또는 5기 만성신질환 환자)를 가지는 대상성 간질환(간경변 유무와 무관)의 만성 C형 간염 바이러스 감염 환자 235명에서 엘바스비르와 그라조프레비르의 안전성을 위약과 비교한 임상시험이었다
임상시험, 4) 혈액투석을 받는 환자를 포함하여 중증의 신질환을 앓고 있는 유전자형 1형 HCV 감염 환자를 대상으로 한 임상시험 항 참조].
이 약으로 12주간 치료한 환자 중 5% 이상에서 발생한 약물이상반응(모든 중증도)을 아래 표 5에 나타내었다.
표 5 : C-SURFER 임상시험에서 4기 또는 5기 만성 신질환을 가지면서 이 약으로 12주간 치료한, 치료 경험이 없거나 페그인터페론/리바비린 치료경험이 있는 만성 C형 간염 환자의 5% 이상에서 보고된 약물이상반응 (모든 중증도)
흔한 부작용
이러한 후기 ALT 상승은 일반적으로는 무증상이었으며 치료 도중 또는 치료 완료 후 완화되었다
이러한 빌리루빈의 상승은 상당히 간접적이며 일반적으로 리바비린과의 병용투여와 관련된 것으로 관찰되었다.
빌리루빈 상승은 일반적으로 혈청 ALT 상승과는 관련이 없었다.
흔하지 않게
기타 부작용
1) 임상시험에서의 경험
성인
임상시험은 다양한 조건에서 수행되기 때문에 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응의 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 사용에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
이 약을 리바비린과 병용할 경우, 리바비린과 관련된 약물이상반응은 리바비린의 허가사항을 참조한다.
이 약의 안전성은 2건의 위약-대조 임상시험과 7건의 비-대조 2상 및 3상 임상시험을 통해 약 1800명의 대상성 간질환이 있는 (간경변 유무와 무관한) 만성 C형 간염 환자에서 평가되었다.
이전 치료 경험이 없는 환자에서 이 약의 약물이상반응
C-EDGE TN 임상시험은 이전 치료경험이 없는(treatment-naïve, TN) HCV 감염 환자 421명에게 이 약 또는 위약을 1일 1회 1정씩 12주간 투여한 무작위 배정, 위약-대조 3상 임상시험이었다.
이 약으로 치료받은 후 약물이상반응을 보고한 환자 중 73%는 경증에 해당하였다.
이 약 또는 위약으로 치료한 환자 중 중대한 약물이상반응은 발생하지 않았다.
이 약 또는 위약으로 치료한 환자 중 약물이상반응으로 인해 치료를 영구 중단한 환자의 비율은 두 군에서 각각 1% 이었다.
C-EDGE TN
이 약
N=316
%
12 주
위약
N=105
%
12 주
피로
11%
10%
두통
10%
9%
C-EDGE COINFECTION 임상시험은 이전 치료 경험이 없는 HCV/HIV 동시감염 환자 218명에게 이 약을 1일 1회 1정씩 12주간 투여한 3상 공개-라벨 임상시험 이었다.
중대한 약물이상반응이나 약물이상반응으로 인해 치료를 중단한 사례는 보고되지 않았다.
혈장 HIV-1 RNA가 억제되지 않아 항레트로바이러스치료요법을 변경한 환자도 없었다.
12주 치료 종료 시점에 관찰된 CD4+ T-cell 수치 증가량의 중앙값은 31 cells/mm3 이었다.
이전 치료 경험이 있는 환자에서 리바비린과의 병용투여 여부와 무관한 이 약의 약물이상반응
C-EDGE TE 임상시험은 이전 치료경험이 있는(treatment-experienced, TE) 환자에서의 무작위배정, 공개-라벨 3상 임상시험이었다.
리바비린 없이 이 약을 12주간 투여받은 환자 중 중대한 약물이상반응이나 약물이상반응으로 인해 치료를 중단한 사례는 보고되지 않았다.
리바비린과 병용하여 이 약을 16주간 투여받은 환자 중 중대한 약물이상반응을 보고한 환자의 비율은 1% 이었다.
리바비린과 병용하여 이 약을 16주간 투여받은 환자 중 약물이상반응으로 인해 치료를 영구 중단한 환자의 비율은 3% 이었다.
C-EDGE TE
이 약
N=105
%
12 주
이 약 + 리바비린
N=106
%
16 주
빈혈
0%
8%
두통
0%
6%
피로
5%
4%
0%
4%
발진 또는 가려움증
0%
4%
과민성
1%
3%
복통
2%
2%
우울증
1%
2%
관절통
0%
2%
설사
2%
0%
12주간의 이 약 단독투여치료 종료 시점에 관찰된 CD4+ T-cell 수치 증가량의 중앙값은 32 cells/mm3 이었다.
16주간의 이 약과 리바비린 병용투여치료 종료 시점에 관찰된 CD4+ T-cell 수치 감소량의 중앙값은 135 cells/mm3 이었다.
혈장 HIV-1 RNA가 억제되지 않아 항레트로바이러스치료요법을 변경한 환자는 없었다.
AIDS-관련 기회감염을 경험한 환자도 없었다.
C-SALVAGE 임상시험은 이전 페그인터페론/리바비린/단백분해효소저해제 치료 경험이 있는 환자 79명을 대상으로 한 2상 공개-라벨 임상시험 이었다.
중대한 약물이상반응이나 약물이상반응으로 인해 치료를 중단한 사례는 보고되지 않았다.
[11.
이 약으로 치료받은 후 약물이상반응을 보고한 환자 중 76%는 경증에 해당하였다.
이 약 또는 위약으로 치료한 환자 중 중대한 약물이상반응은 각 투여군의 1% 미만이었으며, 약물이상반응으로 인해 치료를 영구 중단한 환자의 비율은 두 군에서 각각 1% 미만 및 3% 이었다.
이 약
N=122
%
12 주
위약
N=113
%
12 주
구역
11%
8%
두통
11%
5%
피로
5%
8%
리바비린과의 병용투여 여부와 무관하게 이 약 투여 환자에서의 검사치 이상
혈청 후기 ALT 상승
이 약의 임상시험 기간 중 리바비린과의 병용 여부나 투여 기간과 상관 없이, 통상 치료 시작 8주차(평균 발병시간은 10주이며 6-12주 범위) 또는 그 이후 시점에 <1%(13/1690)의 환자에서 ALT가 정상상한치(ULN)보다
5배 초과 상승하는 것을 경험하였다.
[1.
경고, 2) ALT 상승 위험 증가 항 참조].
후기 ALT 상승 빈도는 그라조프레비르 혈장농도가 높은 환자에서 더 빈번하게 발생하였다
[6.
상호작용, 1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향 항 참조].
후기 ALT 상승의 발생률은 투여 기간에 의해 영향을 받지 않았다.
간경변은 후기 ALT 상승의 위험인자가 아니다.
혈청 빌리루빈 상승
이 약의 임상시험 기간 중 리바비린과의 병용 여부나 투여 기간과 상관없이, 이 약과 리바비린을 병용투여한 환자의 6%, 이 약 단독투여한 환자의 <1%에서 빌리루빈이 정상상한치(ULN)의 2.5배 초과 상승한 것이 관찰되었다.
헤모글로빈 감소
이 약의 임상시험 기간 중 리바비린과의 병용 여부와 상관없이, 헤모글로빈 수치의 기저치로부터의 평균 변화량은 이 약으로 12주 치료한 환자에서 -0.3 g/dL, 이 약과 리바비린을 병용하여 16주간 치료한 환자에서는 약 -2.2 g/dL 이었다.
헤모글로빈은 치료 시작 후 첫 8주간 감소하다가, 이후 잔여 치료기간 동안 낮은 수치로 유지되었고, 치료 후 추적기간 중 기저치로 정상화되었다.
이 약과 리바비린을 병용투여한 환자의 1% 미만에서 치료 중 헤모글로빈 수치가 8.5 g/dL 미만까지 감소하였다.
이 약을 단독투여한 환자 중 헤모글로빈 수치가 8.5 g/dL 미만까지 감소한 경우는 없었다.
2) 시판 후 이상반응
이 약의 시판 후 사용에서 아래의 이상반응이 확인되었다.
이러한 사례는 특정할 수 없는 집단에서 자발적으로 보고된 것이었기 때문에, 신뢰할 수 있는 해당 사례의 발생빈도나 약물의 노출과의 상관관계를 확인하는 것이 모두 가능하지는 않았다.
- 간담도계: 비대상성 간경변, 간부전
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,116명(유전자형 1a: 12명, 유전자형 1b: 1097명, 유전자형 4: 7명)을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 12.63%(141/1,116명, 총 187건)로 보고되었다(모든 이상사례는 유전자형 1b에서 보고됨).
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.