발진 반응에는 발진, 박탈성 발진, 전신성 발진, 반점성 발진, 반구진성 발진, 소양증 발진 및 수포성 발진이 포함된다.
표 5.
시험 934(0-144주)에서 1% 이상 발생이 보고된 유의한 임상검사치 이상
테노포비르디소프록실푸마르산염 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈a
지도부딘/라미부딘
+ 에파비렌즈
N=257
N=254
등급 3 이상 실험실적 이상반응
30%
26%
공복 상태 콜레스테롤 (240mg/dL 초과)
22%
24%
크레아틴 활성효소
(M: 990U/L 초과) (F: 845U/L 초과)
9%
7%
혈청 아밀라아제 (175U/L 초과)
8%
4%
알칼리 포스파타제 (550U/L 초과)
1%
0%
AST
(M: 180U/L 초과) (F: 170U/L 초과)
3%
3%
ALT
(M: 215U/L 초과) (F: 170U/L 초과)
2%
3%
헤모글로빈 (8.0mg/dL 미만)
0%
4%
고혈당증 (250mg/dL 초과)
2%
1%
혈뇨 (75 RBC/HPF 초과)
3%
2%
당뇨 (3+ 이상)
<1%
1%
중성구 (750/mm3 미만)
3%
5%
공복 상태 트리글리세리드
(750mg/dL 초과)
4%
2%
a.
96주-144주의 시험에서 환자는 에파비렌즈와 테노포비르디소프록실푸마르산염 + 엠트리시타빈 대신 에파비렌즈 + 테노포비르 DF/엠트리시타빈 복합제 치료를 받았다.
나.
치료 경험이 있는 HIV 감염 환자
1% 미만의 환자가 위장관계 이상반응으로 임상 시험을 중단했다.(시험 907).
표 6 시험 907(0-48주)에서 3% 이상 발생이 보고된 치료 관련 이상반응a(등급 2-4)
테노포비르디소프록실푸마르산염
위약
테노포비르디소프록실푸마르산염
테노포비르디소프록실푸마르산염(위약에서
테노포비르디소프록실푸마르산염로 교체)
(N=368)
(N=182)
(N=368)
(N=170)
(0-24주)
(0-24주)
(0-48주)
(24-48주)
전신
무력증
7%
6%
11%
1%
통증
7%
7%
12%
4%
두통
5%
5%
8%
2%
복통
4%
3%
7%
6%
요통
3%
3%
4%
2%
흉통
3%
1%
3%
2%
발열
2%
2%
4%
2%
소화계
설사
11%
10%
16%
11%
구역
8%
5%
11%
7%
구토
4%
1%
7%
5%
식욕부진
3%
2%
4%
1%
소화불량
3%
2%
4%
2%
복부팽만
3%
1%
4%
1%
호흡계
폐렴
2%
0%
3%
2%
신경계
우울증
4%
3%
8%
4%
불면증
3%
2%
4%
4%
말초신경병증b
3%
3%
5%
2%
어지러움
1%
3%
3%
1%
피부 및 사지
발진반응c
5%
4%
7%
1%
발한
3%
2%
3%
1%
근골격
근육통
3%
3%
4%
1%
신진 대사
체중 감소
2%
1%
4%
2%
a.
이상반응 빈도는 시험약과의 상관관계와 무관하게 모든 치료 관련 이상반응을 기반으로 한다.
b.
말초 신경병증은 말초 신경염 및 신경병증을 포함한다.
c.
발진 반응에는 발진, 가려움증, 반구진발진, 두드러기, 수포성발진 및 농포성발진 등이 있다.
임상검사치 이상 : 이 시험에서 관찰된 임상검사치 이상은 테노포비르디소프록실푸마르산염 및 위약 치료 그룹에서 비슷한 빈도로 발생했다.
등급 3과 4 실험실적 이상반응의 요약 내용은 표 7에 나와 있다.
표 7 시험 907(0-48주)에서 테노포비르디소프록실푸마르산염 치료군 중 1% 이상 발생이 보고된 등급 3/4 임상검사치 이상
테노포비르디소프록실푸마르산염
(N=368)
(0-24주)
위약
(N=182)
(0-24주)
테노포비르디소프록실푸마르산염
(N=368)
(0-48주)
위약에서
테노포비르디소프록실푸마르산염으로 교체
(N=170)
(24-48주)
임의의 등급 3 이상
실험실적 결과의 이상
25%
38%
35%
34%
트리글리세리드
(750mg/dL 초과)
8%
13%
11%
9%
크레아틴 활성효소
(M: 990U/L 초과)
(F: 845U/L 초과)
7%
14%
12%
12%
혈청 아밀라아제
(175U/L 초과)
6%
7%
7%
6%
당뇨 (3+ 이상)
3%
3%
3%
2%
AST
(M: 180U/L 초과)
(F: 170U/L 초과)
3%
3%
4%
5%
ALT
(M: 215U/L 초과)
(F: 170U/L 초과)
2%
2%
4%
5%
혈청당(250U/L 초과)
2%
4%
3%
3%
중성구(750/mm3 미만)
1%
1%
2%
1%
다.
12세 이상 소아 HIV-1 감염 환자에 대한 임상시험(테노포비르디소프록실푸마르산염)
184명의 HIV-1 감염 소아 환자(2세 이상 18세 미만)에 대해 다른 항레트로바이러스제와 병용하여 48주간 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염(N=93) 또는 위약/활성대조약(N=91) 치료를 진행한 2 건의 무작위 배정 임상시험(시험 321) 결과를 근거로 이상반응 평가가 이루어졌다.
테노포비르 치료를 받은 소아 환자에서의 이상반응은 성인에 대한 임상시험에서와 일관되게 나타났다.
성인 만성B형간염 환자에 대한 임상시험(테노포비르디소프록실푸마르산염)
가.
만성 B형 간염 및 대상성 간 질환을 앓고 있는 성인 환자에 대한 임상시험
치료와 관련된 이상반응: 만성B형간염 환자에 대한 대조 임상시험(0102 및 0103)에서 48주간의 이중 맹검 기간 동안 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염 치료를 받은 대상자가 더 많이 구역을 경험했다(테노포비르디소프록실푸마르산염 9% vs 아데포비르 디피복실 제제 2%).
테노포비르 치료를 받은 환자 중 5% 이상이 보고한 기타 치료 관련 이상반응으로는 복통, 설사, 두통, 현기증, 피로, 코인두염, 요통, 피부 발진이 포함된다.
0102 및 0103 시험에서 테노포비르디소프록실푸마르산염으로 치료하는 공개라벨 단계(48 − 384주)에서 2%의 대상자(13/585명)가 기저시점 대비 혈청 크레아티닌 0.5 mg/dL 상승으로 확인되었다.
이 시험에서 최대 384주 동안 테노포비르디소프록실푸마르산염으로 지속적인 치료를 받은 대상자에서 내약성 프로파일의 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
임상검사치 이상 : 48주간의 등급 3과 4 실험실적 이상반응의 요약 내용은 표 8에 나와 있다.
등급 3과 4 임상검사치 이상은 최대 384주 동안 테노포비르디소프록실푸마르산염으로 지속적인 치료를 받은 대상자에서 나타난 이상반응과 유사했다.
표8.
시험 102와 103에서 테노포비르디소프록실푸마르산염 치료 그룹에서 1% 이상 발생이 보고된 등급 3/4 실험실적 이상반응
테노포비르디소프록실푸마르산염
(N=426)
아데포비어
(N=215)
임의의 등급 3 이상 실험실적 결과의 이상
19%
13%
크레아틴 활성효소
(M: 990U/L 초과)(F: 845U/L 초과)
2%
3%
혈청 아밀라아제(175U/L 초과)
4%
1%
당뇨(3+ 이상)
3%
<1%
AST (M: 180U/L 초과) (F: 170U/L 초과)
4%
4%
ALT (M: 215U/L 초과) (F: 170U/L 초과)
10%
6%
치료 중 ALT 발적(관련 증상이 있거나 없으며, 혈청 ALT가 기준치의 2배 초과이고 정상 상한치의 10배 초과인 것으로 정의됨)의 전반적인 발생률은 테노포비르디소프록실푸마르산염(2.5%)과 아데포비어(2%)간에 유사했다.
대상부전의 징후를 보인 대상자는 없었다.
만성 B형 간염과 라미부딘 내성을 가진 테노포비르디소프록실푸마르산염 치료 환자에서 관찰된 이상반응은 다른 성인 대상 B형 간염 임상시험에서 관찰된 것과 일관되게 나타났다.
나.
만성 B형 간염 및 비대상성 간 질환을 앓고 있는 성인 대상자에 대한 임상시험
소규모의 무작위 이중 맹검, 활성 대조 시험(0108)에서 CHB와 비대상성 간 질환을 앓고 있는 환자를 최대 48주 동안 이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염 또는 기타 항바이러스 약물로 치료했다.
45명의 환자 중 3명(7%)은 이상반응으로 인해 치료를 중단했다.
45명의 환자 중 4명(9%)은 혈청 크레아틴이 0.5 mg/dL 증가되었다(또한 1명은 48주 동안 혈청 인산이 2mg/dL 미만으로 되었다).
이러한 환자 중 3명(초기에 Child-Pugh 지수가 10 이상이고, MELD 지수가 14이상이었음)은 신장 손상이 악화되었다.
테노포비르와 비대상성 간 질환이 모두 신장 기능에 영향을 줄 수 있으므로, 이 모집단에서 테노포비르가 신장 손상에 미친 영향이 어느 정도인지 알아내기는 어렵다.
45명의 대상자 중 한 명은 48주의 시험기간 중 치료 시 간염 발적을 겪었다.
다.
12세 이상 소아 만성B형간염 환자에 대한 임상시험(테노포비르디소프록실푸마르산염)
106명의 만성B형간염 소아(12세 이상 18세 미만) 환자를 대상으로 72주간 테노포비르(N=52) 또는 위약(N=54) 치료를 진행한 무작위배정 임상시험(시험 GS-US-174-0115)에서 이상반응 평가가 이루어졌다.
이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염 치료를 받은 소아 환자에서의 이상반응은 성인에 대한 임상시험에서와 일관되게 나타났다.
골밀도 평균 증가율은 테노포비르 치료군이 위약 치료군에 비해 낮았다.
2) 시판 후 경험
이 약과 활성성분이 동일한 테노포비르디소프록실의 푸마르산염 시판 후 사용 중 다음과 같은 이상반응이 확인되었다.
시판 후 이상반응은 불명확한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 신뢰성 있게 발생율을 예측하거나 약물 투여에 대한 인과 관계를 입증하는 것이 가능하지 않을 수 있다.