시험 907의 처음 48주 동안에 발생한 중등도부터 중증의 치료와 관련된 이상반응에 대한 요약 내용은 표 6에 나와 있다.
이 약 치료를 받은 45명의 환자가 중증도에 관계 없이 가장 자주 보고했던 치료 관련 이상반응은 복통(22%), 오심(20%), 불면증(18%), 가려움증(16%), 구토(13%), 현기증(13%), 발열(11%)이었다.
45명 대상자 중 2명(4%)은 48주간의 시험 기간 중 간 질환이 진행됨에 따라 사망했다.
호흡곤란
패혈쇼크(0.13%(1/746명), 1건)
패혈쇼크(0.13%(1/746명), 1건)
흔한 부작용
세 건의 대규모 대조 임상 시험에서 발진, 설사, 두통, 통증, 우울증, 무력증 및 구역질이 가장 흔한 이상반응(발병률 10% 이상, 등급 2-4)으로 확인되었다.
시험 903 - 치료 후 발생한 이상반응 : 144주 동안 테노포비르(N=299) 또는 스타부딘(N=301)을 라미부딘 및 에파비렌즈와 병용하여 치료받은 600명의 치료 경험이 없는 환자에 대한 이중맹검 비교 시험에서 나타난 가장 흔한 이상반응은 경증 내지 중등도의 위장장애 및 현기증이었다.
임상검사치 이상 : 공복상태 중 콜레스테롤 및 트리글리세리드 증가가 테노포비르 그룹(19% 및 1%)에 비해 스타부딘 그룹(40% 및 9%)에서 더 흔하게 발생한 점을 제외하고, 이 시험에서 두 그룹에서 관찰된 임상검사치 이상은 비슷한 빈도로 발생했다.
이 시험에서 관찰된 이상반응은 치료 경험이 있거나 치료 경험이 없는 대상자를 대상으로 한 이전 시험과 일반적으로 일치했다(표 4).
임상검사치 이상 : 이 시험에서 관찰된 임상검사치 이상은 일반적으로 이전 시험에서 나타난 것과 일치했다(표 5).
치료 후 발생한 이상반응 : 치료 경험 있는 대상자에서 나타난 이상반응은 구역, 설사, 구토 및 복부팽만과 같은 경증 내지 중등도의 위장 이상반응을 포함하며, 치료 경험이 없는 대상자에서 나타난 이상반응과 일반적으로 일치했다.
ALT 발적은 일반적으로 치료 후 첫 4-8주 내에 나타났으며, HBV DNA 수치의 감소와 함께 발생했다.
일반적으로 ALT 발적은 시험약을 변경하지 않아도 4-8주 이내에 해결된다.
간지방증, 간염, 간 효소 증가(가장 일반적으로 AST 및 ALT 감마 GT)
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
기타 부작용
1) 임상 시험에서의 이상반응
임상 시험은 광범위하고 다양한 조건에서 시행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰되는 이상반응 비율을 다른 약물의 임상 시험에서의 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율에 반영되지 않을 수도 있다.
HIV-1 감염 환자에 대한 임상 시험
12,000명 이상의 환자가 이 약 단독 또는 기타 항레트로바이러스 의약품과 병용하여 임상시험과 접근성 확대 프로그램(expanded access program)을 통해 28일에서 215주까지 치료를 받았다.
총 1,544명의 환자가 임상 시험에서 1일 1회 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 300mg을 투약 받았으며 11,000명 이상의 환자가 접근성 확대 프로그램을 통해 이 약을 투약 받았다.
가.
치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자
경증의 이상반응(등급 1)은 두 치료군에서 비슷한 빈도로 발생했으며 현기증, 설사 및 구역질 등이 이에 해당한다.
표 2 시험903(0-144주)에서 5% 이상 발생이 보고된 치료 관련 이상반응a(등급 2-4)
이 약+라미부딘+에파비렌즈
스타부딘+라미부딘+에파비렌즈
N=299
N=301
전신
두통
14%
17%
통증
13%
12%
발열
8%
7%
복통
7%
12%
요통
9%
8%
무력증
6%
7%
소화계
설사
11%
13%
구역질
8%
9%
소화불량
4%
5%
구토
5%
9%
대사 장애
지방이영양증b
1%
8%
근골격
관절통
5%
7%
근육통
3%
5%
신경계
우울증
11%
10%
불면증
5%
8%
현기증
3%
6%
말초 신경병증c
1%
5%
불안증
6%
6%
호흡계
폐렴
5%
5%
피부 및 사지
발진반응d
18%
12%
a.
이상반응 빈도는 시험약과의 상관관계와 무관하게 모든 치료 후 발생한 이상사례를 기반으로 한다.
b.
지방이영양증은 프로토콜에서 정의된 증후군이 아니라 시험자가 기술한 다양한 이상사례를 의미한다.
c.
말초 신경병증은 말초 신경염 및 신경병증을 포함한다.
d.
발진 반응에는 발진, 가려움증, 반구진발진, 두드러기, 수포성 발진 및 농포성발진 등이 있다.
등급 3과 4 실험실적 결과 요약 내용은 표 3에 나와 있다.
표 3 시험 903(0-144주)에서 이 약 치료군 중 1% 이상 보고된 등급 3/4 임상검사치 이상
이 약+라미부딘
+에파비렌즈
스타부딘+라미부딘
+에파비렌즈
N=299
N=301
등급 3 이상인 모든 실험실적 이상반응
36%
42%
공복 상태 콜레스테롤
(240mg/DL 초과)
19%
40%
크레아틴 활성효소
(M: 990U/L 초과) (F: 845U/L 초과)
12%
12%
혈청 아밀라아제
(175U/L 초과)
9%
8%
AST
(M: 180U/L 초과) (F: 170U/L 초과)
5%
7%
ALT
(M: 215U/L 초과) (F: 170U/L 초과)
4%
5%
혈뇨
(100 RBC/HPF 초과)
7%
7%
중성구
(750/mm3 미만)
3%
1%
공복 상태 트리글리세리드
(750mg/dL 초과)
1%
9%
시험 934 - 치료 후 발생한 이상반응 : 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 511명의 대상자가 에파비렌즈와 테노포비르 + 엠트리시타빈의 병용요법(N=257) 또는 에파비렌즈와 지도부딘/라미부딘 복합제의 병용요법(N=254)으로 치료받았다.
표 4 시험 934(0-144주)에서 5% 이상 발생이 보고된 치료 관련 이상반응a (등급 2-4)
이 약+엠트리시타빈
+에파비렌즈b
지도부딘/라미부딘
+에파비렌즈
N=257
N=254
위장 장애
설사
9%
5%
구역질
9%
7%
구토
2%
5%
일반 장애 및 투약 부위 병태
피로
9%
8%
감염 및 전염
부비동염
8%
4%
상기도 감염
8%
5%
코인두염
5%
3%
신경계 장애
두통
6%
5%
어지러움
8%
7%
정신 장애
우울증
9%
7%
불면증
5%
7%
피부 및 피하 조직 장애
발진반응
7%
9%
a.
이상반응 빈도는 시험약과의 상관관계와 무관하게 모든 치료 후 발생한 이상사례를 기반으로 한다.
b.
96주-144주의 시험에서 대상자는 에파비렌즈 + 이 약 + 엠트리시타빈 대신 에파비렌즈 + 이 약/엠트리시타빈 복합제를 투여받았다.
c.
발진 반응에는 발진, 박탈성 발진, 전신성 발진, 반점성 발진, 반구진성 발진, 소양증 발진 및 수포성 발진이 포함된다.
표 5.
시험 934(0-144주)에서 1% 이상 발생이 보고된 유의한 임상검사치 이상
이 약 + 엠트리시타빈
+ 에파비렌즈a
지도부딘/라미부딘
+ 에파비렌즈
N=257
N=254
등급 3 이상 실험실적 이상반응
30%
26%
공복 상태 콜레스테롤 (240mg/dL 초과)
22%
24%
크레아틴 활성효소
(M: 990U/L 초과) (F: 845U/L 초과)
9%
7%
혈청 아밀라아제 (175U/L 초과)
8%
4%
알칼리 포스파타제 (550U/L 초과)
1%
0%
AST
(M: 180U/L 초과) (F: 170U/L 초과)
3%
3%
ALT
(M: 215U/L 초과) (F: 170U/L 초과)
2%
3%
헤모글로빈 (8.0mg/dL 미만)
0%
4%
고혈당증 (250mg/dL 초과)
2%
1%
혈뇨 (75 RBC/HPF 초과)
3%
2%
당뇨 (3+ 이상)
<1%
1%
중성구 (750/mm3 미만)
3%
5%
공복 상태 트리글리세리드
(750mg/dL 초과)
4%
2%
a.
96주-144주의 시험에서 환자는 에파비렌즈와 이 약 + 엠트리시타빈 대신 에파비렌즈 + 테노포비르 DF/엠트리시타빈 복합제 치료를 받았다.
나.
치료 경험이 있는 HIV-1 감염 성인 환자
1% 미만의 대상자가 위장관계 이상반응으로 임상 시험을 중단했다(시험 907).
표 6 시험 907(0-48주)에서 3% 이상 발생이 보고된 치료 관련 이상반응a(등급 2-4)
이 약
위약
이 약
위약에서
이 약으로 교체
(N=368)
(N=182)
(N=368)
(N=170)
(0-24주)
(0-24주)
(0-48주)
(24-48주)
전신
무력증
7%
6%
11%
1%
통증
7%
7%
12%
4%
두통
5%
5%
8%
2%
복통
4%
3%
7%
6%
요통
3%
3%
4%
2%
흉통
3%
1%
3%
2%
발열
2%
2%
4%
2%
소화계
설사
11%
10%
16%
11%
구역
8%
5%
11%
7%
구토
4%
1%
7%
5%
식욕부진
3%
2%
4%
1%
소화불량
3%
2%
4%
2%
복부팽만
3%
1%
4%
1%
호흡계
폐렴
2%
0%
3%
2%
신경계
우울증
4%
3%
8%
4%
불면증
3%
2%
4%
4%
말초신경병증b
3%
3%
5%
2%
어지러움
1%
3%
3%
1%
피부 및 사지
발진반응c
5%
4%
7%
1%
발한
3%
2%
3%
1%
근골격
근육통
3%
3%
4%
1%
신진 대사
체중 감소
2%
1%
4%
2%
a.
이상반응 빈도는 시험약과의 상관관계와 무관하게 모든 치료 관련 이상반응을 기반으로 한다.
b.
말초 신경병증은 말초 신경염 및 신경병증을 포함한다.
c.
발진 반응에는 발진, 가려움증, 반구진발진, 두드러기, 수포성발진 및 농포성발진 등이 있다.
임상검사치 이상 : 이 시험에서 관찰된 임상검사치 이상은 이 약 및 위약 치료 그룹에서 비슷한 빈도로 발생했다.
등급 3과 4 실험실적 이상반응의 요약 내용은 표 7에 나와 있다.
표 7 시험 907(0-48주)에서 이 약 치료군 중 1% 이상 발생이 보고된 등급 3/4 임상검사치 이상
이 약
(N=368)
(0-24주)
위약
(N=182)
(0-24주)
이 약
(N=368)
(0-48주)
위약에서
이 약으로 교체
(N=170)
(24-48주)
임의의 등급 3 이상
실험실적 결과의 이상
25%
38%
35%
34%
트리글리세리드
(750mg/dL 초과)
8%
13%
11%
9%
크레아틴 활성효소
(M: 990U/L 초과)
(F: 845U/L 초과)
7%
14%
12%
12%
혈청 아밀라아제
(175U/L 초과)
6%
7%
7%
6%
당뇨 (3+ 이상)
3%
3%
3%
2%
AST
(M: 180U/L 초과)
(F: 170U/L 초과)
3%
3%
4%
5%
ALT
(M: 215U/L 초과)
(F: 170U/L 초과)
2%
2%
4%
5%
혈청당(250U/L 초과)
2%
4%
3%
3%
중성구(750/mm3 미만)
1%
1%
2%
1%
다.
12세 이상 소아 HIV-1 감염 환자에 대한 임상시험
184명의 HIV-1 감염 소아 환자(2세 이상 18세 미만)에 대해 다른 항레트로바이러스제와 병용하여 48주간 이 약(N=93) 또는 위약/활성대조약(N=91) 치료를 진행한 2 건의 무작위 배정 임상시험(시험 321) 결과를 근거로 이상반응 평가가 이루어졌다.
이 약 치료를 받은 소아 환자에서의 이상반응은 성인에 대한 임상시험에서와 일관되게 나타났다.
만성 B형 간염 환자에 대한 임상시험
가.
만성 B형 간염 및 대상성 간 질환이 있는 성인 환자에 대한 임상 시험
치료 후 발생한 이상반응: 만성 B형간염 대상자에 대한 대조 임상시험(0102 및 0103)에서 48주간의 이중 맹검 기간 동안 이약 치료를 받은 대상자가 더 많이 구역을 경험했다(이 약 9% vs 아데포비어 디피복실 제제 2%).
이 약으로 치료를 받은 환자 중 5% 이상이 보고한 기타 치료 후 발생한 이상반응으로는 복통, 설사, 두통, 현기증, 피로, 코인두염, 요통, 피부 발진이 포함된다.
0102 및 0103 시험에서 이 약으로 치료하는 공개라벨 단계(48 − 384주)에서 2%의 대상자(13/585명)가 기저시점 대비 혈청 크레아티닌 0.5 mg/dL 상승으로 확인되었다.
이 시험에서 최대 384주 동안 이 약으로 지속적인 치료를 받은 대상자에서 내약성 프로파일의 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
임상검사치 이상 : 48주간의 등급 3과 4 실험실적 이상반응의 요약 내용은 표 8에 나와 있다.
등급 3과 4 임상검사치 이상은 최대 384주 동안 이 약으로 지속적인 치료를 받은 대상자에서 나타난 이상반응과 유사했다.
표8.
시험 102와 103에서 이 약 치료 그룹에서 1% 이상 발생이 보고된 등급 3/4 실험실적 이상반응
이 약
(N=426)
아데포비어
(N=215)
임의의 등급 3 이상 실험실적 결과의 이상
19%
13%
크레아틴 활성효소
(M: 990U/L 초과)
(F: 845U/L 초과)
2%
3%
혈청 아밀라아제(175U/L 초과)
4%
1%
당뇨(3+ 이상)
3%
<1%
AST
(M: 180U/L 초과) (F: 170U/L 초과)
4%
4%
ALT
(M: 215U/L 초과) (F: 170U/L 초과)
10%
6%
치료 중 ALT 발적(관련 증상이 있거나 없으며, 혈청 ALT가 기준치의 2배 초과이고 정상 상한치의 10배 초과인 것으로 정의됨)의 전반적인 발생율은 이 약(2.5%)과 아데포비어(2%)간에 유사했다.
대상부전의 징후를 보인 대상자는 없었다.
만성 B형 간염과 라미부딘 내성을 가진 이 약 치료 환자에서 관찰된 이상반응은 다른 성인 대상 B형 간염 임상시험에서 관찰된 것과 일관되게 나타났다.
나.
만성 B형 간염 및 비대상성 간 질환이 있는 성인 환자에 대한 임상 시험
소규모의 무작위 이중 맹검, 활성 대조 시험(0108)에서 CHB와 비대상성 간 질환을 앓고 있는 환자를 최대 48주 동안 이 약 또는 기타 항바이러스 약물로 치료했다.
45명의 대상자 중 3명(7%)은 이상반응으로 인해 치료를 중단했다.
45명의 대상자 중 4명(9%)은 혈청 크레아틴이 0.5 mg/dL 증가되었다(또한 1명은 48주 동안 혈청 인산이 2mg/dL 미만으로 되었다).
이러한 대상자 중 3명(등록 시점에 Child-Pugh 지수가 10 이상이고, MELD 지수가 14이상이었음)은 신장 손상이 악화되었다.
이 약와 비대상성 간 질환이 모두 신장 기능에 영향을 줄 수 있으므로, 이 모집단에서 이 약이 신장 손상에 미친 영향이 어느 정도인지 알아내기는 어렵다.
45명의 대상자 중 한 명은 48주의 시험기간 중 치료 시 간염 발적을 겪었다.
다.
12세 이상 소아 만성 B형 간염 환자에 대한 임상시험
106 명의 만성 B형 간염 소아(12세 이상 18세 미만) 환자를 대상으로 72주간 이 약(N=52) 또는 위약(N=54) 치료를 진행한 무작위배정 임상시험(시험 GS-US-174-0115)에서 이상반응 평가가 이루어졌다.
이 약 치료를 받은 소아 환자에서의 이상반응은 성인에 대한 임상시험에서와 일관되게 나타났다.
골밀도 평균 증가율은 이 약 치료군이 위약 치료군에 비해 낮았다.
2) 시판 후 경험
이 약 시판 후 사용 중 다음과 같은 이상반응이 확인되었다.
시판 후 이상반응은 불명확한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 신뢰성 있게 발생율을 예측하거나 약물 투여에 대한 인과 관계를 입증하는 것이 가능하지 않을 수 있다.