그리고 다음의 방식(CIOMS III)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 이상반응에 사용하였다: 매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 ~ < 1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ < 1/100); 드물게 (≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000); 매우 드물게 (< 1/10,000); 빈도불명 (예측할 수 없음).
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
기타 부작용
1) 안전성 프로파일 요약
① 급성 골수성 백혈병
FLT3 변이 양성을 나타내는 새로 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 이 약(1 일 2 회, 1회 50 mg)의 안전성 평가는 717명의 환자가 참여한 제 3 상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 시험에 근거한다.
전체 노출 기간의 중앙값은 이 약+표준화학요법군 환자의 경우 42 일(2 ~ 576 일)이었고 위약+표준 화학요법군 환자의 경우에는 34 일(1 ~ 465 일)이었다.
유지단계에 진입한 환자 205 명의 경우(미도스타우린군이 120 명 그리고 위약군이 85 명), 유지단계에서 두 군의 노출 기간 중앙값은 11 개월이었다(미도스타우린군에서 16 ~ 520 일, 위약군에서 22 ~ 381 일).
이 약+표준 화학요법군에서 가장 빈번한(발생률 ≥ 30 %, 모든 등급, 북미 연구기관) 이상반응은 열성 호중구 감소증(83.4%), 오심(83.4%), 박리성 피부염(61.6%), 구토(60.7%), 두통 (45.9%), 점상 출혈(35.8%) 및 발열(34.5%)이었다.
가장 빈번한 3/4 등급의 이상반응(전체 연구기관)은 열성 호중구 감소증(83.5%), 림프구 감소증(20.0%), 기기 관련 감염 (15.7%), 박리성 피부염(13.6%), 고혈당증(7.0%) 및 오심(5.8%)이었다.
가장 빈번한 실험실 이상반응은 헤모글로빈 감소(97.3%), 절대호중구치(ANC) 감소(86.7%), ALT 증가(84.2%), AST 증가(73.9%), 그리고 저칼륨증(61.7%)이었다.
가장 빈번한 3/4 등급의 실험실 이상반응은 절대호중구치(ANC) 감소(85.8%), 헤모글로빈 감소(78.5%), ALT 증가(19.4%), 그리고 저칼륨증(13.9%)이었다.
중대한 이상반응 발생률은 이 약+표준화학요법군과 위약+표준화학요법군에서 유사하였다.
두 군 모두에서 가장 빈번한 중대한 이상반응은 열성 호중구 감소증 (16%)이었다.
이상반응으로 인해 중단한 경우는 이 약에서 3.1%, 위약군 환자에서 1.3%였다.
이 약 군에서 중단을 야기한 가장 빈번한 3/4 등급의 이상반응은 박리성 피부염(1.2 %)이었다.
가장 빈번한 비-혈액학적 실험실 이상은 고혈당증(93.7%), 총 빌리루빈 증가(40.1%), 리파아제증가(39.4%), AST 증가(33.8%), ALT 증가(33.1%)이었고, 가장 빈번한 혈액학적 실험실 이상은 절대 림프구수 감소(73.2%), 절대호중구수 감소(58.5%)였다.
가장 빈번한 3/4 등급의 실험실 이상은 절대 림프구수 감소(45.8%), 절대 호중구수 감소(26.8%), 고혈당증(19%) 그리고 리파아제증가(17.6%)였다.
이상반응에 기인한 용량조절(일시투약중지 또는 조정)이 환자의 31%에서 이루어졌다.
용량 변경을 야기한 가장 빈번한 이상반응(발생률≥5 %)은 오심 및 구토였다.
치료 중단을 야기한 이상반응은 환자의 9.2%에서 발생하였으며 가장 빈번한 이상반응 (발생률≥1 %)은 열성 호중구 감소, 오심, 구토 그리고 흉막 삼출이었다.
2) 임상시험의 이상반응 요약
이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 수록되어 있다.
각 기관계 분류 내에서, 이상반응은 빈도에 따라 정렬되며 가장 빈번한 반응이 첫 번째에 수록된다.
각 빈도범주안에서는, 중대성이 감소하는 순서로 나열되었다.
① 급성 골수성 백혈병 임상시험의 이상반응 요약
표 3에는 새롭게 진단 받은 FLT3 변이 급성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 제 3상 시험에서 보고된 이상반응과 그 빈도가 제시되어 있다.
표 3 급성 골수성 백혈병 임상시험에서 보고된 이상반응
모든 등급
3/4 등급
빈도범주
이상반응
이 약 + 표준 화학요법 n=2291
%
이 약 + 표준 화학 요법 n=3451
%
감염
기기 관련 감염
24
15.7
상기도 감염
5.2
0.6
호중구 감소성 패혈증
0.9
3.5
혈액 및 림프계 이상
열성 호중구 감소증
83.4
83.5
점상 출혈
35.8
1.2
림프구 감소증
16.6
20
면역계 이상
과민반응
15.7
0.6
대사 및 영양 이상
고요산 혈증
8.3
0.6
고혈당증
20.1
7
정신 이상
불면증
12.2
0
신경계 이상
두통
45.9
2.6
실신
5.2
4.6
떨림
3.9
0
안구 이상
눈꺼풀 부종
3.1
0
심장 이상
저혈압
14.4
5.5
동성 빈맥
9.6
1.2
고혈압
7.9
2.3
심낭 삼출
3.5
0.6
호흡기계, 흉부 및 종격동 이상
비출혈
27.5
2.6
후두 통증
11.8
0.6
폐렴(pneumonitis)2
11.4
4.9
호흡 곤란
10.9
5.5
흉막 삼출
5.7
0.9
비인두염
8.7
0
급성 호흡 곤란 증후군
2.2
2.3
위장관 이상
오심
83.4
5.8
구토
60.7
2.9
구내염
21.8
3.5
상복부통증
16.6
0
치질
15.3
1.4
항문직장 불쾌감
7
0.9
복부 불쾌감
3.5
0
피부 및 피하 조직 이상
박리성 피부염
61.6
13.6
다한증
14.4
0
피부 건조
7
0
각막염
6.6
0.3
근골격 및 결합 조직 이상
등 통증
21.8
1.4
관절통
14
0.3
뼈 통증
9.6
1.4
사지 통증
9.6
1.4
목 통증
7.9
0.6
전신 이상 및 투여 부위 상태
발열
34.5
3.2
카테터-관련 혈전증
3.5
2
검사
헤모글로빈 감소*
97.3
78.5
절대호중구수 감소*
86.7
85.8
알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가*
84.2
19.4
아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가*
73.9
6.4
저칼륨혈증*
61.7
13.9
고나트륨혈증*
20
1.2
심전도 QT 연장2
19.7
5.8
활성 부분 트롬보플라스틴 시간 연장
12.7
2.6
고칼슘혈증*
6.7
0.6
체중 증가
6.6
0.6
1 : 북미 연구기관에서는 13 가지 사전-명시 이상반응에 대해 모든 등급이 수집되었고, 그 밖의 모든 이상반응에 대해서는 3/4등급만이 수집되었다.
그러므로, 3/4등급의 이상반응은 모든 임상시험의 환자에 대해서 요약되어진 반면에, 모든 등급의 이상반응은 오직 북미임상시험의 환자에 대해서 요약되어졌다.
2 : 해당 이상반응은 급성 골수성 백혈병 임상시험에서 관찰되었으며, 시판 후 조사 상황에서도 확인된 후 포함되었다.
*빈도수는 실험실 검사치에 근거한다.
② 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 대상 임상시험의 이상반응 요약
표4는 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병환자를 대상으로 한 2 건의 연구에서 얻어진 결과를 통합하여 이상반응의 빈도를 제시하였다.
표4 진행 전신성 비만세포증(공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병) 연구에서 보고된 이상반응
이상반응
이 약 (100 mg 1일 2회)
N=142
빈도 범주
모든 등급
%
3/4 등급
%
감염 및 침습
요로 감염
13
2.8
상기도 감염
11
1.4
폐렴
8.5
7.0
패혈증
7.7
7.7
기관지염
5.6
0
구강 헤르페스
4.9
0
방광염
4.2
0
부비동염
4.2
0.7
단독(Erysipelas)
3.5
1.4
대상포진
3.5
0.7
혈액 및 림프계 이상
열성 호중구 감소증
7.7
7.0
면역계 이상
과민반응
2.1
0
0.7
0.7
신경계 이상
두통
26
1.4
어지러움
13
0
주의력 장애
7
0
떨림
6.3
0
귀 및 미로 이상
현기증
4.9
0
혈관 이상
저혈압
9.2
2.1
혈종
6.3
0.7
호흡기계, 흉부 및 종격동 이상
호흡 곤란
18
5.6
기침
16
0.7
흉막 삼출
13
4.2
비출혈
12
2.8
입인두 통증
4.2
0
간질성 폐 질환1
1.4
0
폐렴(pneumonitis)1
0.7
0
위장관 이상
오심
82
5.6
구토
68
5.6
설사
51
6.3
변비
29
0.7
소화불량
5.6
0
위장관 출혈
4.2
3.5
전신 이상 및 투여 부위 상태
말초 부종
35
3.5
피로
31
8.5
발열
27
4.2
무력증
4.9
0.7
오한
4.9
0
부종
4.2
0.7
검사
고혈당증(비-공복시)*
93.7
19.0
절대 림프구수 감소*
73.2
45.8
절대 호중구수 감소*
58.5
26.8
총 빌리루빈 증가*
40.1
4.9
리파아제 증가*
39.4
17.6
아스파르트산 아미노전이효소 (AST) 증가*
33.8
2.8
알라닌 아미노전이효소 (ALT) 증가*
33.1
3.5
아밀라아제증가*
20.4
7.0
심전도 QT 연장1
10.6
0.7
체중 증가
5.6
2.8
상해, 중독 및 시술상 합병증
타박상
6.3
0
낙상
4.2
0.7
*빈도수는 실험실 검사치에 근거한다
1 : 해당 이상반응은 진행성 전신성 비만세포증 임상시험에서 관찰되었으며, 시판 후 조사 상황에서도 확인된 후 포함되었다.
- 자발보고 및 문헌 사례로부터의 약물 이상반응(빈도 불명): 다음과 같은 이상반응은 이 약의 시판 후 경험에서 자발보고 및 문헌 사례를 통해 보고되었다.
이러한 이상반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 그 빈도를 항상 신뢰성 있게 추정할 수 있는 것은 아니다.
표5 자발보고 및 문헌 사례로부터의 약물 이상반응
이상반응
빈도 범주
호흡기계, 흉부 및 종격동 이상
간질성 폐 질환*
알려지지 않음
피부 및 피하 조직 이상
급성 열성 호중구성 피부병(스위트 증후군)*
알려지지 않음
*급성 골수성 백혈병 적응증에만 해당함
- 위장관 이상 : 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자에서 오심, 구토 및 설사가 관찰되었다.
이로 인해 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자들의 26%가 일시 중지 혹은 용량조절을 하였고, 4.2%는 투여를 중단하였다.
사건 대부분은 치료의 첫 6개월 이내에 발생했고 예방요법을 통해 잘 관리되었다.
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 6년 동안 52명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 92.31%(48/52명, 총 162건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.