론서프정 투약군에서 가장 흔하게 보고된 약물이상반응 또는 임상검사치 이상(전체 Grade 에서 발생률 25% 이상)은 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 오심, 혈소판 감소증, 식욕 부진, 및 피로였다.
일반적 장애와 투약부위 상태
론서프정 치료군에서 위약치료군 대비 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응 또는 검사치 이상(전체 Grade에서 발생률 10% 이상)은 호중구감소증, 빈혈, 오심, 식욕부진, 혈소판감소증, 구토, 설사였다.
용량감량으로 이어지는 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응 또는 검사치 이상은 호중구감소증, 빈혈, 열성 호중구감소증, 설사였다.
TAGS 임상에서, 위약을 투여 받은 환자(1.8%) 대비 론서프정 투여 환자 (3.1%)에서 간질성 폐 질환이 더 자주 나타났다.
흔하게
기타 부작용
1) 임상시험에서 확인된 이상반응
임상시험은 광범위하게 다양한 조건에서 수행되므로 임상 시험에서 관찰 된 이상반응의 비율은 다른 약물의 임상시험에서의 결과와 직접적으로 비교할 수 없으며 실제 발생률을 반영하지 않을 수도 있다.
아래 자료는 533명의 전이성 결장직장암 환자를 대상으로 한 임상(RECOURSE)과 335명의 전이성 위암 환자를 대상으로 한 임상(TAGS), 전이성 결장직장암 환자를 대상으로한 임상(SUNLIGHT)에서 론서프정 단독요법으로 치료받은 246명에서 론서프의 노출을 반영한다.
론서프를 투여받은 1114명의 환자들 중 12%는 6개월 또는 그 이상, 1%가 12개월 또는 그 이상의 기간동안 노출되었다.
(1) 결장직장암
① 글로벌 3상 임상시험(RECOURSE)
무작위 배정(2:1), 이중맹검, 위약대조 임상시험인 RECOURSE 임상시험에서 이전에 전이성 결장직장암 치료를 받은 환자에서 론서프의 안전성이 평가되었다.
환자들은 론서프 35 mg/m2/회 용량으로 28일의 각 주기 동안 1 - 5일, 8 - 12일에 1일 2회 투약받았다.
12%의 환자가 6개월 이상, 1%의 환자가 1년 이상 론서프를 투여 받았다.
환자의 특성은 다음과 같다: 연령 중간값: 63세, 남자: 61%, 백인: 57%, 아시아/동양인: 35%, 흑인/아프리카계 미국인: 1%
RECOURSE 연구에서 3.6%의 환자가 이상반응으로 인하여 론서프정 치료를 중단했으며, 14%의 환자에서 감량이 요구되었다.
표6과 7은 각각 RECOURSE에서 발생한 이상반응과 임상검사치 이상(이상반응 표준 용어 기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)을 따름)을 나타내었다.
표 6.
RECOURSE 연구에서 위약 대비 높은(>2%) 발생률을 보이는 이상반응(≥5%)
이상반응
론서프정 (N=533)
위약 (N=265)
전체
Grade 3-4*
전체
Grade 3-4*
위장관계 장애
오심
48%
2%
24%
1%
설사
32%
3%
12%
<1%
구토
28%
2%
14%
<1%
복통
21%
2%
18%
4%
구내염
8%
<1%
6%
0%
무력감/피로
52%
7%
35%
9%
발열
19%
1%
14%
<1%
대사 및 영양장애
식욕 부진
39%
4%
29%
5%
감염†
27%
6%
16%
5%
신경계통 장애
미각 이상
7%
0%
2%
0%
피부 및 피하조직 장애
탈모
7%
0%
1%
0%
* 이상반응 표준 용어기준 ver 4.03(NCI CTCAE ver 4.03)에서 오심, 복통, 피로 Grade 4에 대한 정의는 없음
† 발생률은 감염 및 감염증의 기관계 분류에서 권고된 64개의 용어를 반영한다.
표 7.
임상검사치 이상(RECOURSE)
임상검사*
론서프정 (N=533)
위약 (N=265)
전체
Grade 3-4
전체
Grade 3-4
혈액 및 림프계 장애
빈혈†
77%
18%
33%
3%
호중구 감소증
67%
38%
1%
0%
혈소판 감소증
42%
5%
8%
<1%
* 적어도 기저치보다
악화된 가장 나쁜 등급.
발생률은 임상시험 후 혈액샘플을 채취한 환자 수에 기반하였으며, 이는 533명(론서프정) 또는 265명(위약)보다
적을 수 있다.
† 임상기준에 근거한 Grade 4의 빈혈이 1건 보고됨.
RECOURSE 연구에서 감염증상은 론서프정 투약군(27%)에서 위약 투여군(16%)보다
빈번하게 발생했다.
② 론서프정과 베바시주맙 병용요법(SUNLIGHT)
베바시주맙과 병용 투여한 론서프정의 안전성은 이전에 치료 받은 적이 있는 전이성 결장 직장암 환자를 대상으로 한 다국가, 무작위배정, 공개 시험인 SUNLIGHT에서 평가되었다.
시험 모집단의 특성은 다음과 같았다: 중앙값 연령 63세(20 – 90세); 52% 남성; 95% 백인, 1.5% 흑인/아프리카계 미국인, 0.2% 아시아인, 0.2% 미국 인디언 또는 알래스카 원주민, 2.8% 기타; 베이스라인 (기저치) ECOG PS 0(46%), 1(54%), 또는 2(0.2%).
중대한 이상반응은 환자의 25%에서 발생하였다.
가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응(≥2%)은 장 폐색증 (2.8%)와 COVID-19(2%)였다.
치명적인 이상반응은 론서프정을 베바시주맙과 병용 투여받은 환자의 1.2%에서 발생하였고 여기에는 직장루(0.4%), 장천공(0.4%) 및 심방 세동(0.4%)이 포함되었다.
이상반응으로 인한 영구적 치료 중단은 환자의 13%에서 발생하였다.
환자의 ≥2%에서 영구적 치료 중단을 초래한 이상반응은 피로였다.
이상반응 또는 임상검사치 이상으로 인한 용량 감량은 환자의 7%에서 발생하였다.
환자의 3.7%에서 중성구 감소증으로 인해 최소 1회 이상 용량 감량이 필요하였다.
이상반응으로 인한 투여 일시중단은 론서프정을 베비사주맙과 병용 투여받은 환자의 11%에서 발생하였다.
환자의 ≥2%에서 투여 일시중단을 필요로한 이상반응은 오심이었다.
표 8 및 표 9에는 SUNLIGHT 연구에서 보고된 이상반응과 임상 검사치 이상을 나타내었다.
표 8.
SUNLIGHT 연구에서 보고된 이상반응(≥5%)
이상반응
론서프정+베바시주맙
(N=246)
론서프정
(N=246)
전체
Grade 3-4
전체
Grade 3-4
각종 위장관 장애
오심
37%
2%
27%
2%
설사a
21%
1%
19%
2%
복통b
20%
3%
18%
4%
구토c
19%
1%
15%
2%
구내염d
13%
<1%
4%
0%
변비
11%
0%
11%
1%
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로e
45%
5%
37%
8%
발열
5%
0%
6%
0%
감염 및 기생충 감염f
31%
8%
24%
8%
대사 및 영양 장애
식욕 감소
20%
<1%
15%
1%
근골격 및 결합조직 장애
근골격 통증g
18%
1%
11%
2%
각종 신경계 장애
두통
8%
0%
4%
0%
각종 혈관 장애
고혈압h
11%
6%
2%
1%
출혈i
10%
1%
4%
1%
신장 및 요로 장애
단백뇨
6%
1%
1%
0%
a 설사, 결장염, 장염을 포함한다.
b 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 압통, 복부 불편감, 상복부의 불편감, 간 통증을 포함한다.
c 구토, 구역질을 포함한다.
d 구내염, 점막 염증, 입 궤양 형성, 구강 점막 물집 형성, 아프타성 궤양을 포함한다.
e 피로, 무력증을 포함한다.
f 감염 및 기생충감염 기관계 대분류를 포함한다.
g 등허리 통증, 골 통증, 관절통, 척추 통증, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 근육통, 근골격 불편감, 경부 통증, 비-심장성 흉통을 포함한다.
h 고혈압, 혈압 증가를 포함한다.
i 혈뇨, 비출혈, 위장관 출혈, 직장 출혈, 출혈성 뇌졸중, 스토마 부위 출혈, 결막 출혈, 눈 출혈, 질 출혈, 치은 출혈, 상처 출혈, 출혈성 위염, 항문 출혈을 포함한다.
표 9.
SUNLIGHT 연구에서 보고된 임상 검사치 이상 (≥10%)
임상검사 항목
론서프정 + 베바시주맙
(N=246)a
론서프정a
(N=246)
전체
Grade 3-4
전체
Grade 3-4
혈액학 검사
중성구 감소
80%
52%
68%
39%
헤모글로빈 감소
68%
5%
73%
11%
혈소판 감소
54%
4%
29%
1%
화학 검사
아스파르트산아미노전이효소 증가
34%
2%
28%
1%
알라닌 아미노전이효소 증가
33%
3%
23%
0%
알칼리 인산분해효소 증가
31%
1%
36%
1%
나트륨 감소
25%
2%
20%
3%
칼륨 증가
17%
0%
15%
0%
칼륨 감소
12%
1%
12%
3%
크레아티닌 증가
12%
1%
15%
0%
a각 임상 검사치 이상 발생률은 기저치(Baseline)와 최소 1개 이상의 시점에서 측정값이 존재하는 환자 수를 기준으로 함: 론서프정 + 베바시주맙 병용요법 치료군(241~242명) 및 론서프정 단독요법 치료군(240 ~ 241명).
③ 아시아 3상 임상시험(TERRA)
론서프정의 안전성은 중국, 한국, 태국에서 실시 된 다기관, 무작위배정, 이중 맹검의 3상 임상시험인 TERRA 연구에서도 평가되었다.
TERRA 연구에서 총 271명의 환자가 론서프정을 투약했다.
TERRA 연구에서 10%의 환자가 이상반응으로 론서프정 치료를 중단했다.
표 10.
TERRA 연구에서 위약 대비 높은(>2%) 발생률을 보이는 이상반응(≥5%).
이상반응
론서프정 (N=271)
위약 (N=135)
전체
Grade 3 이상
전체
Grade 3 이상
위장관계 장애
오심
38%
<1％
15%
<1％
구토
22%
1%
10%
<1％
설사
20%
<1％
4%
<1％
소화불량
6%
0%
3%
0%
피로
26%
2%
14%
3%
무력감
11％
<1％
8%
<1％
감염
상기도 감염
5%
<1％
2%
0%
검사
혈중 빌리루빈 증가
19%
5%
9%
6%
포합형 빌리루빈 증가
6%
<1％
3%
<1％
대사 및 영양장애
식욕 부진
30%
<1％
16%
2%
신경계통 장애
현기증
9%
0%
4%
0%
두통
5%
<1％
3%
0%
표 11.
임상검사치 이상(TERRA)
임상검사
론서프정 (N=271*)
위약 (N=135*)
전체
Grade 3-4
전체
Grade 3-4
혈액 및 림프계 장애
빈혈
78%
18%
39%
6%
혈소판 감소증
36%
3%
8%
1%
백혈구 감소증
71%
21%
3%
0%
호중구 감소증
68%
34%
<1%
0%
* % 임상시험 후 혈액샘플을 채취한 환자 수에 기반하였으며, 이는 271명(론서프정) 또는 135명(위약)보다
적을 수 있다.
(2) 전이성 위암
① 글로벌 3상 임상시험(TAGS)
론서프의 안전성은 진행성 암에 대해 적어도 2 가지 이상의 항암 화학 요법을 받은 경험이 있는 위암 또는 위식도 접합부 선암환자를 대상으로 수행한 다국가, 무작위배정(2:1), 이중 맹검, 위약대조의 TAGS 연구에서 평가되었다.
이전의 치료는 반드시 플로오로피리미딘.
백금, 탁산 또는 이리노테칸을 포함하고 있어야 한다.
HER2 양성 종양의 환자들은 가능하다면 HER2 표적 치료를 받아야 한다.
6개월 또는 그 이내에 재발한 수술후 보조요법은 1 가지의 치료로 계산될 수 있다.
환자들은 최선의 보조치료와 함께 35mg/m2/회의 론서프정(n=335) 또는 위약(n=168)을 28일의 각 주기 동안 1 - 5일, 8 – 12일에 1일 2회 투약하였다.
TAGS 시험에서 6개월이 넘게 론서프를 투여 받은 환자들은 10%였으며 0.9%의 환자들이 1년 넘게 론서프정을 투여받았다.
시험 대상의 특성은 다음과 같다: 연령 중간값: 63세(24세-89세), 남자:73%, 백인:70%, 아시아/동양인:16%, 흑인/아프리카계 미국인:1%.
TAGS 시험에서 13%의 환자가 이상반응으로 인하여 론서프정 치료를 중단했으며, 11%의 환자에서 용량 감량이 요구되었다.
표 12과 13은 각각 TAGS 임상시험에서 발생한 이상반응과 임상검사치 이상(이상반응 표준 용어 기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)을 따름)을 나타내었다.
표 12.
TAGS연구에서 위약대비 높은(>2%) 발생률을 보이는 이상반응 (≥5%)
이상반응
론서프정 (N=335)
위약 (N=168)
전체
Grades 3-4*
전체
Grades 3-4*
위장관계 장애
오심
37%
3%
32%
3%
구토
25%
4%
20%
2%
설사
23%
3%
14%
2%
대사 및 영양장애
식욕 부진
34%
9%
31%
7%
감염†
23%
5%
16%
5%
* 이상반응 표준 용어기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)에서 Grade 4의 오심 및 피로에 대한 정의가 없음
† 발생률은 감염 및 감염 기관계 분류에서 권고되는 46개의 용어를 반영한다.
표 13.
임상검사치 이상(TAGS)
임상검사*
론서프정 (N=335)
위약 (N=168)
전체
Grade 3-4
전체
Grade 3-4
혈액 및 림프계 장애
호중구 감소증
66%
38%
4%
0%
빈혈†
63%
19%
38%
7%
혈소판 감소증
34%
6%
9%
0%
* 적어도 기저치보다
악화된 가장 나쁜 등급.
발생률은 임상시험 후 혈액샘플을 채취한 환자 수에 기반하였으며 이는 335명(론서프정) 또는 168명(위약)보다
적을 수 있다.
† 빈혈: 이상반응 표준 용어기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)에서 Grade 4에 대한 정의가 없음
2) 이상반응에 대한 상세 정보
(1) 노인
론서프정을 투여받은 65 세 이상의 환자는 65 세 미만의 환자에 비해 다음과 같은 이상반응의 발생률이 높았다: Grade 3 - 4 의 호중구 감소증(46 % vs 32 %), Grade 3의 빈혈(22 % vs 16 %) 및 Grade 3 - 4 의 혈소판 감소증(7 % vs 4 %).
(2) 감염
3상 연구에서 치료 관련 감염 증상은 론서프정 투여군 (5.8 %)에서 위약 투여군 (1.8 %)보다
빈번하게 발생했다.
베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서, 치료와 관련된 감염은 론서프정으로 치료받은 환자(2.4%)에 비해 론서프정과 베바시주맙을 투여받은 환자(2.8%)에서 비슷하게 발생하였다.
(3) 단백뇨
치료 관련 단백뇨는 론서프정 투여군 (1.8 %)에서 위약 투여군 (0.9 %)에 비해 더 많이 발생했고 모두 Grade 1 - 2 였다.
RECOURSE 연구에서 이전의 방사선 요법을 시행하지 않은 환자에 비해 이전의 방사선 요법을 받은 환자의 경우 전반적인 혈액학적 및 골수 억제 관련 약물이상반응의 발생률이 약간 더 높았으며 (각각 54.6 % 대 49.2 %), 론서프정 치료 환자에서 이전에 방사성 치료를 받은 환자가 그렇지 않은 환자보다
발열성 호중구 감소증의 발생률이 더 높았다.
베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서, 두 치료군 모두 이전에 방사선치료를 받지 않은 환자에 비해 이전에 방사선치료를 받은 환자에 대해 전반적인 혈액학적 이상반응 및 골수 억제 관련 이상반응의 발생률 증가는 관찰되지 않았다: 론서프정 + 베바시주맙 치료군(73.7% vs 77.4%) 및 론서프정 치료군(64.7% vs 67.7%).
(5) 절제 불가능한 전이성 또는 재발성 결장직장암 환자에 대한 시판 후 조사 경험
시판 후 론서프정 치료 환자에서 간질성 폐질환이 보고되었다.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 67명의 전이성 위암 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 52.24%(35/67명, 총 79건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.