올라파립 중증도가 대체로 경증 또는 중등증(CTCAE 1 또는 2)이고 치료 중단을 요하지 않는 실험실 수치 및/또는 임상 진단과 관련되었다.
이 약 단독요법을 투여받은 임상시험 대상자에서 10% 이상 빈번하게 관찰된 이상반응은 오심, 피로/무력, 빈혈, 구토, 설사, 식욕부진, 두통, 중성구 감소증, 미각이상, 기침, 백혈구감소증, 어지러움, 호흡곤란 및 소화불량이었고, 2% 이상 관찰된 3등급 이상의 이상반응은 빈혈(14%), 중성구 감소증(5%), 피로/무력(4%), 백혈구감소증(2%) 및 혈소판감소증(2%)이었다.
호흡곤란a
흔한 부작용
이상반응 발생 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1000), 그리고 매우 드물게(<1/10,000 및 단일 보고 포함).
흔하지 않게
흔하지 않게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
모든 적응증과 제형에 대한 임상시험에서 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병은 치료 중 및 30 일의 안전성 추적 관찰 도중 흔하지 않게 발생했으며, 전체 생존을 위한 장기 추적 관찰 동안의 적극적인 수집 사례를 포함하여 올라파립 시작 이후 시점에 1.5% 미만으로 발생했다.
빈혈이 임상시험에서 보고된 가장 흔한 CTCAE grade 3 이상의 이상반응이었고 첫 번째 발현은 일반적으로 치료 첫 3개월 내에 보고되었다.
구역은 매우 초기에 일반적으로 보고되어 대부분의 환자에서 이 약 치료 첫 달에 최초 발현되었다.
전이성 거세저항성 전립선암 환자 대상 아비라테론과의 병용요법 임상시험에서 정맥 혈전 색전성 사례가 올라파립/아비라테론 투여군의 8.5%, 위약/아비라테론 투여군의 4.0%에서 관찰되었고, 모든 군에서 가장 흔한 사건은 폐색전증이었음.
이전 치료에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자 대상 임상시험에서 정맥 혈전 색전성 사례는 올라파립 투여군의 7.8%, 위약 투여군의 3.1%에서 관찰되었고 올라파립 투여군에서 가장 흔한 사건은 폐색전증/색전증이었으며 최초 발생까지 걸린 기간의 범위는 6~337일이었다.
난소암, 난관암, 복막암 환자 대상 베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서 정맥 혈전 색전성 사례는 올라파립/베바시주맙 투여군의 4.7%, 위약/베바시주맙 투여군의 1.9%에서 관찰되었고 올라파립/베바시주맙 투여군에서 가장 흔한 사건은 폐색전증/색전증이었으며 최초 발생까지 걸린 기간의 범위는 141~505일이었고 중앙값은 212일이었다.
기타 부작용
1) 약물이상반응에 대한 전반적 요약
2) 임상시험에서의 약물이상반응
안전성 프로파일은 임상시험에서 권장용량으로 이 약 단독요법을 받은 고형암 환자 4499명의 통합 자료에 근거한다.
이 약 단독요법의 일시 중단 또는 용량 감량을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(16%), 오심(7%), 피로/무력(6%), 중성구 감소증(6%), 구토(6%)였고 영구 중단을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(1.7%), 오심(0.9%), 피로/무력(0.8%), 혈소판 감소증(0.7%), 중성구 감소증(0.6%) 및 구토(0.5%)였다.
베바시주맙과의 병용요법에서 이상반응으로 인한 이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 경험한 비율은 57%였고, 치료 영구 중단 비율은 각각 올라파립/베바시주맙 투여군의 20%, 위약/베바시주맙 투여군의 6%였다.
이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(22%), 오심(10%) 및 피로/무력(5%)이었고 영구 중단을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(3.6%), 오심(3.4%) 및 피로/무력(1.5%)이었다.
아비라테론과의 병용요법에서 이상반응으로 인한 이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 경험한 비율은 46.9%였고, 치료 영구 중단 비율은 각각 올라파립/아비라테론 투여군의 16.2%, 위약/아비라테론 투여군의 8.1%였다.
이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(15.6%), 오심(3%), 피로/무력(2.6%) 및 중성구 감소증(2.1%)이었고 영구 중단을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(4.1%)이었다.
다음 이상반응이 이 약 단독요법 투여 환자를 대상으로 한 환자 노출이 알려진 완료된 임상시험에서 확인되었다.
약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류 및 선호용어에 따라 ‘표1’에 정리하였다.
각 기관계 분류 내에서 선호 용어는 빈도가 높은 순, 중대함 순으로 정리하였다.
표1.
단독 요법 임상 시험에서 보고된 약물이상반응
MedDRA
기관계 분류
MedDRA 이상반응
CIOMS 기술/ 전반적 빈도
(모든 CTCAE 등급)
CTCAE grade 3 이상의 빈도
양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 (낭종 및 용종 포함)
골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병a
혈액 및 림프계
빈혈a
중성구 감소증a
백혈구 감소증a
혈소판 감소증a
림프구 감소증a
면역계
과민증a
드물게
혈관 부종*
드물게
-
대사 및 영양
식욕부진
신경계
어지러움
두통
미각 이상a
-
호흡, 흉부 및 종격
기침a
폐염증a
위장관계
구토
설사
오심
소화불량
드물게
구내염a
상복부 통증
드물게
피부 및 피하 조직
발진a
피부염a
드물게
결절 홍반
드물게
-
전신
피로(무력증 포함)
간담도 장애
약물-유발 간 손상*
드물게
-
아미노전이효소 수치 증가
-
실험실적 수치
혈중 크레아티닌 증가
드물게
평균 적혈구 용적 증가
-
혈관 장애
정맥 혈전 색전증a
a 골수 형성 이상 증후군 급성 골수성 백혈병은 선호 용어 (preferred term)로 급성 골수성 백혈병, 골수 형성 이상 증후군 및 골수성 백혈병을 포함한다.
빈혈은 선호 용어로 빈혈, 대적혈구성 빈혈, 적혈구 감소증, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 정적혈구성 빈혈 및 적혈구 수 감소를 포함한다.
중성구 감소증은 선호 용어로 열성 중성구 감소증, 중성구 감소증, 중성구 감소성 감염, 중성구 감소성 패혈증 및 중성구 수 감소를 포함한다.
백혈구 감소증은 선호 용어로 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소를 포함한다.
혈소판 감소증은 선호 용어로 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증을 포함한다.
림프구 감소증은 선호 용어로 림프구 수 감소, 림프구 감소증을 포함한다.
과민증은 선호 용어로 약물 과민증 및 과민증을 포함한다.
미각 이상은 선호 용어로 미각 이상 및 미각 장애를 포함한다.
기침은 선호 용어로 기침 및 객담성 기침을 포함한다.
호흡 곤란은 선호 용어로 호흡 곤란 및 노작성 호흡 곤란을 포함한다.
폐염증은 폐염증, 간질성 폐 질환, 급성 간질성 폐염증, 호산구성 폐렴, 급성 호산구성 폐렴 및 과민성 폐염증을 포함한다.
구내염은 선호 용어로 아프타성 궤양, 구강 궤양 및 구내염을 포함한다.
발진은 선호 용어로 홍반, 박탈성 발진, 발진, 반점성 발진, 반점 구진성 발진, 구진성 발진 및 소양성 발진을 포함한다.
피부염은 선호 용어로 피부염, 알러지성 피부염을 포함한다.
정맥 혈전 색전증은 색전증, 폐 색전증, 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 대정맥 혈전증 및 정맥 혈전증을 포함한다.
* 시판 후 설정에서 관찰
이 약을 난소암에 대한 베바시주맙(n=535), 전립선암에 대한 아비라테론 및 프레드니손 또는 프레드니솔론과 병용(n=469), 또는 백금 기반 화학요법과 더발루맙을 병용하여 치료한 후 더발루맙과 병용하는 자궁내막암에 대한 화학요법(N=238)의 경우, 임상시험에서 권장 용량으로 사용했을 때 안전성 프로필은 전반적으로 개별 치료법의 프로필과 일치하였다.
이 약과 더발루맙을 병용투여한 환자를 대상으로 한 임상시험에서 다음과 같은 추가적인 이상반응이 확인되었다.
표 2.
이 약과 더발루맙의 병용요법 임상시험에서 보고된 추가적인 이상반응
MedDRA
기관계 분류
MedDRA 이상반응
CIOMS 기술/ 전반적 빈도
(모든 CTCAE 등급)
CTCAE grade 3 이상의 빈도
혈액 및 림프계
순수 적혈구 무형성증
3) 일부 이상반응에 대한 설명
골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병
이전에 최소 2 차 이상의 백금 기반 항암화학요법을 받고 시험약을 질병 진행 시까지 투여받은 (SOLO2 시험, 정제, 45%의 환자에서 올라파립 치료 2 년 이상) BRCA 변이 백금 민감성 재발성 난소암 환자에서 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병의 발생률은 5 년 추적 관찰에서 올라파립을 투여받은 환자는 8% 이고 위약을 받은 환자는 4% 였다.
올라파립군에서 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병 사례 16 건 중 9 건은 생존 추적 관찰 중 올라파립의 중단 후 발생했다.
골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병의 발생율은 올라파립 군의 전체 생존 기간이 연장되고 골수 형성 이상 증후군 급성 골수성 백혈병이 늦게 발병하는 상황에서 관찰되었다.
골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병의 위험은 2 년 동안의 한 차례의 백금 기반 항암화학요법 후 1 차 세팅으로 올라파립의 유지요법을 받았을 때 5 년 추적관찰에서 1.5% 미만이다.
혈액학적 독성
빈혈 및 다른 혈액학적 독성은 대체로 낮은 등급(CTCAE grade 1 또는 2)이었으나 CTCAE grade 3 이상의 보고가 있었다.
올라파립과 헤모글로빈 감소 사이의 노출-반응 관계가 입증되었다.
이 약의 임상시험에서 베이스라인 대비 CTCAE grade 2 이상의 변화(감소) 발생률은 헤모글로빈이 21%, 절대 중성구가 17%, 혈소판이 5%, 림프구가 26%, 백혈구가 19%이었다
(모두 근사치 %).
낮거나 정상인 베이스라인에서 정상의 상한을 초과하는 평균 적혈구 용적 증가의 발생률은 약 51%이었다.
치료 중단 이후 정상 수준으로 되돌아가고 임상적 결과가 나타나지 않았다.
투여 기간 동안 투여 중단 또는 감량 및/또는 추가 투여를 필요로 할 수 있는 임상적으로 유의한 지표의 변화를 관찰하기 위해 전혈구검사를 베이스라인과 치료 첫 12개월 동안 매월 진행하고, 이후 주기적으로 실시하는 것이 권장된다.
기타 실험실적 소견
이 약의 단독요법 임상시험에서, 혈중 크레아티닌의 베이스라인 대비 CTCAE grade 2 이상의 변화(상승)를 나타낸 비율은 약 11%였다.
이중맹검 위약대조 시험에서 얻어진 자료는 베이스라인에서 최대 23%의 중간값 증가를 보였고, 이는 시간 경과에 따라 일정하게 유지되고, 치료 중단 후 임상적 후유증 없이 베이스라인으로 되돌아갔다.