성인 환자에서 Grade 2, 3 또는 4 중증도의 ALT 및/또는 AST 증가, 그리고 빌리루빈의 정상상한치(ULN) 대비 2배 이상 증가한 간독성 사례가 보고되었다.
흔한 부작용
이 약의 가장 흔한 약물 이상반응(20% 이상)은 빈도가 높은 것부터 나열했을 때 ALT 증가(35%), AST 증가(32%), 구토(29%), 빈혈(28%), 변비(27%), 설사(26%), 오심(23%), 피로(22%), 어지러움(20%)이었다.
빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알 수 없음(가용한 자료로부터 추정할 수 없음).
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
기타 부작용
1) 안전성 프로파일 요약
대부분의 이상반응은 Grade 2 또는 3 였다.
중성구 수 감소(2%), ALT 증가(1%), 그리고 AST 증가, 백혈구 수 감소, 혈소판 수 감소, 근육 쇠약 및 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가(각각 1% 미만) 이상반응에 대해 가장 높게 보고된 등급은 Grade 4 였다.
빈혈(6%), 체중 증가(4%), 설사(3%), 보행 장애 및 구토(1%) 그리고 피로, 어지러움, 지각 이상, 오심, 근육통 및 변비(각각 1% 미만) 이상반응에 대해 가장 높게 보고된 등급은 Grade 3 였다.
치료 후 발생한 약물이상반응으로 인해 이 약을 영구 투여 중단한 환자는 2% 였다(중성구 수 감소, ALT 증가 및 AST 증가 각 2건, 그리고 보행 장애 및 근육 쇠약 각 1건).
용량 감량을 야기한 대부분의 이상반응은 치료 첫 3개월 중 발생하였다.
2) 이상반응 표
이 약의 안전성은 진행중인 임상 시험인 3건의 연구 1, 연구 2("NAVIGATE") 및 연구 3("SCOUT"), 그리고 시판 후 조사 중 하나에 참여한 TRK 융합 양성 암 환자 361명을 대상으로 평가되었다.
안전성 집단 특성은 연령 중앙값 39.0세(범위: 0.0, 90)의 환자로 구성되었으며 환자의 37%가 소아 환자였다.
전체 안전성 집단(n = 361)의 치료 기간 중앙값은 13.1 개월(범위: 0.1, 76.4)이었다.
이 약을 투여 받은 환자들(n=361)에서 보고된 약물이상반응은 표 3 및 표 4와 같다.
약물이상반응은 기관계 분류에 따라 분류되었다.
각 빈도 그룹에서 이상 반응의 정도가 심한 것부터 순서대로 나열하였다.
표 3.
이 약의 권장 용량으로 치료받은 TRK 융합 양성 암 환자(전체 안전성 집단, n=361) 및 시판 후 조사에서 보고된 약물이상반응
기관
빈도
모든 Grade
Grade 3 및 4
혈액 및 림프계 장애
빈혈
중성구 수 감소(중성구 감소증)
백혈구 수 감소(백혈구 감소증)
혈소판 수 감소(혈소판 감소증)
빈혈
중성구 수 감소(중성구 감소증)a
백혈구 수 감소(백혈구 감소증)a,b
혈소판 수 감소(혈소판 감소증)a,b
신경계 장애
어지러움
보행 장애
지각 이상
보행 장애
어지러움
지각 이상
위장관 장애
오심
변비
구토
설사
미각 이상c
설사
구토
오심
변비
간담도 장애
알 수 없음
간 손상d
근골격 및 결합 조직 장애
근육통
근육 쇠약
근육통
근육 쇠약a,b
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로
피로
검사
ALT 증가
AST 증가
체중 증가(체중 증가 이상)
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
ALT 증가a
AST 증가a
체중 증가(체중 증가 이상)
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가a,b
a Grade 4 반응들이 보고되었음
b 각 Grade의 빈도는 1% 미만이었음
c 약물이상반응인 미각 이상은 대표 용어(preferred term) “미각 이상”과 “미각 장애”를 포함한다.
d ALT/AST가 ULN 3배 이상이고 빌리루빈이 ULN 2배 이상인 경우를 포함한다.
표 4.
이 약의 권장 용량으로 치료받은 TRK 융합 양성 소아암 환자에서 보고된 약물이상반응(n=135); 모든 Grade
기관
빈도
영아
(n=43)a
어린이
(n=67)b
청소년
(n=25)c
소아 환자
(n=135)
혈액 및 림프계 장애
빈혈
중성구 수 감소(중성구 감소증)
백혈구 수 감소(백혈구 감소증)
혈소판 수 감소(혈소판 감소증)
빈혈
중성구 수 감소(중성구 감소증)
백혈구 수 감소(백혈구 감소증)
빈혈
중성구 수 감소(중성구 감소증)
백혈구 수 감소
(백혈구 감소증)
빈혈
중성구 수 감소(중성구 감소증)
백혈구 수 감소(백혈구 감소증)
혈소판 수 감소(혈소판 감소증)
혈소판 수 감소(혈소판 감소증)
혈소판 수 감소(혈소판 감소증)
신경계 장애
어지러움
어지러움
어지러움
지각 이상
보행 장애
지각 이상
보행 장애
어지러움
지각 이상
보행 장애
위장관 장애
오심
변비
구토
설사
오심
변비
구토
설사
오심
변비
구토
설사
오심
변비
구토
설사
미각 이상
미각 이상
근골격 및 결합 조직 장애
근육통
근육통
근육통
근육 쇠약
근육 쇠약
근육 쇠약
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로
피로
피로
피로
검사
ALT 증가
AST 증가
체중 증가(체중 증가 이상)
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
ALT 증가
AST 증가
체중 증가(체중 증가 이상)
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
ALT 증가
AST 증가
체중 증가(체중 증가 이상)
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
ALT 증가
AST 증가
체중 증가(체중 증가 이상)
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
a 영아(생후 28일~23개월): Grade 4 중성구 수 감소(중성구 감소증) 5건과 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 2건이 보고되었다.
Grade 3 반응에는 중성구 수 감소(중성구 감소증) 11건, ALT 증가 4건, 빈혈, 체중 증가(체중 증가 이상) 각 3건, 그리고 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 설사, 구토 각 2건, 그리고 ALT 증가 1건이 포함되었다.
b 어린이(2세~11세): Grade 4 백혈구 수 감소 1건이 보고되었다.
Grade 3 사례로서 중성구 수 감소(중성구 감소증) 8건, 빈혈, 설사 및 구토 각 2건, 그리고 ALT 증가, AST 증가, 보행 장애, 체중 증가(체중 증가 이상), 지각 이상 및 근육통 각 1건이 보고되었다.
c 청소년(12세~18세 미만): Grade 4 반응은 보고되지 않았다.
Grade 3 반응은 ALT 증가, AST 증가, 피로, 보행 장애, 근육 쇠약 각 1건이 보고되었다.
3) 특정 약물이상반응에 대한 설명
① 신경학적 반응
전체 안전성 데이터베이스(n=361)에서 관찰된 신경학적 이상반응 중 가장 높은 Grade는 Grade 3 또는 4이었으며, 10명(3%)의 환자에서 관찰되었고 보행 장애(4명, 1%), 어지러움(3명, <1%) 및 지각 이상(3명, <1%)을 포함하였다.
전체 발생률은 어지러움 20%, 지각이상 6%, 보행 장애 5%였다.
용량 조절 또는 일시 중단의 원인이 된 신경학적 반응은 어지러움(1%), 보행장애(<1%) 및 지각이상(<1%)을 포함했다.
1명의 환자가 Grade 3 보행 장애 때문에 치료를 영구 중단했다.
1건을 제외하고 모든 사례에 대해, 항종양 활성의 증거가 있음에도 용량 감소가 필요했던 환자는 감소된 용량 및/또는 일정으로 계속 투여 받았다(1.
경고 참조).
② 간독성
이 약을 투여 받은 환자들에서 ALT, AST, ALP 및 빌리루빈을 포함한 간기능시험 이상이 관찰되었다.
전체 안전성 데이터베이스(n=361)에서 관찰된 아미노전이효소(transaminase) 상승 중 가장 높은 Grade는 각각 7명(2%)의 환자와 4명(1%)의 환자에서 관찰된 Grade 4의 ALT 증가 및 AST 증가였다.
Grade 3 ALT 증가 및 AST 증가는 각각 25명(7%) 및 22명(6%)의 환자에서 발생하였다.
Grade 3 상승의 대부분은 치료 첫 3개월 시점에 일시적으로 발생했으며 3-4개월 경과 시점에 Grade 1으로 완화되었다.
Grade 2 ALT 및 AST 증가는 각각 35명(10%)과 32명(9%)의 환자에서 관찰되었고, Grade 1 ALT 및 AST 증가는 각각 173명(48%)과 177명(49%)의 환자에서 관찰되었다.
용량 조절 및 일시 중단의 원인이 된 ALT 및 AST 증가는 각각 24명(7%)과 21명(6%) 환자에서 발생하였다.
Grade 3 ALT 및 AST 증가로 인한 1명의 환자 포함 2명의 환자가 치료를 영구 중단했다.
어떤 사례에서는 이 약 투여를 보류하고 감소된 용량으로 재개한 반면 다른 사례에서는 치료를 영구 중단했다(1.