2상 임상연구에 참여한 총 638명 환자(신장세포암 환자 202명, 간세포암 환자 137명, 기타 암 환자 299명)에 대한 안전성 평가를 실시한 결과 가장 흔하게 보고된 약물관련 이상반응으로는 발진(38%), 설사(37%), 수족 피부반응(35%) 그리고 피로감(33%) 이었다.
․ 일반적 심혈관 질환 : 고혈압악화
기타 부작용
이 약에 대한 이상반응 자료는 간세포암 환자 297명과 신장세포암 환자 451명과 분화갑상선암 환자 207명을 대상으로 하여 총 955명의 환자에 대한 위약 대조 임상연구의 결과이다.
임상연구는 다양한 상황에서 진행되기 때문에, 임상연구에서 나온 이상반응율은 다른 약물의 임상연구에서의 이상반응율과 직접적으로 비교 될 수 없으며 실제 상황에서 관찰되는 이상반응율과는 다를 수 있다.
1) 간세포암 연구에서의 이상반응
다음 표는 제3상 임상연구에서 이 약을 투여 받은 환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군보다
이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응이다.
CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) grade 3의 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 39%에서 보고된 반면, 위약을 투여 받은 환자에서는 24%보고되었으며 CTCAE grade 4의 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 6%에서, 위약을 투여 받은 환자의 8%에서 보고되었다.
표.
환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군보다
이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응- 간세포암 임상연구 (3상)
넥사바정 N=297
위약 N=302
이상반응NCI-CTCAE v3 Category/Term
모든 grade
%
Grade 3
%
Grade 4
%
모든 grade
%
Grade 3
%
Grade 4
%
모든 이상반응
98
39
6
96
24
8
전신증상
-피로
-체중감소
46
30
9
2
1
0
45
10
12
1
2
0
피부
-홍조/박리
-가려움증
-수족피부반응
-피부건조
-탈모증
19
14
21
10
14
1
＜1
8
0
0
0
0
0
0
0
14
11
3
6
2
0
＜1
＜1
0
0
0
0
0
0
0
위장관계
-설사
-식욕부진
-구역
-구토
-변비
55
29
24
25
24
10
3
1
2
0
＜1
0
0
0
0
25
18
20
11
10
2
3
3
2
0
0
＜1
0
0
0
간담도계
-간기능이상
11
2
1
8
2
1
통증
-복통
31
9
0
26
5
1
NCI: National Cancer Institute
고혈압은 이 약을 투여 받은 환자에서 9%가 보고되고, 위약을 투여 받은 환자에서 4%가 보고되었다.
CTCAE grade 3의 고혈압은 이약을 투여 받은 환자에서 4%이고 위약을 투여 받은 환자에서 1% 이다.
CTCAE grade 4의 고혈압은 각 투여군에서 보고되지 않았다.
출혈은 이 약을 투여 받은 환자에서 18%가 보고되고, 위약을 투여 받은 환자에서 20%가 보고되었다.
CTCAE grade 3 과 4의 출혈은 위약을 투여 받은 환자에서 더 높았다(CTCAE grade 3은 이 약을 투여 받은 환자에서 3%, 위약을 투여 받은 환자에서 5%이고, CTCAE grade 4는 각각 2%, 4% 이다.).
식도정맥류 출혈은 이 약을 투여 받은 환자에서 2.4%이고, 위약을 투여 받은 환자에서 4% 이다.
신기능 이상은 이약 투여군에서는 0.3% 미만이 위약군에서는 2.6%가 보고되었다.
약물 투여를 영구히 중단하게 하는 이상반응율은 이 약을 투여 받은 환자와 위약을 투여 받은 환자에서 각각 32%와 35%로 비슷하게 나왔다.
2) 신장세포암 연구에서의 이상반응
다음 표는 제 3상 임상연구에서 이 약을 투여 받은 환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군 보다
이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응이다.
CTCAE grade 3 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 31%에서 보고된 반면, 위약을 투여 받은 환자에서는 22%에서 보고되었으며, CTCAE Grade 4의 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 7%에서, 위약을 투여 받은 환자의 6%에서 보고되었다.
표.
환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군보다
이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응-신장세포암 임상연구 (3상)
이상반응
NCI-CTCAE v3
Category/Term
넥사바정 N=451
위약 N=451
모든 Grade
%
Grade 3
%
Grade 4
%
모든 Grade
%
Grade 3
%
Grade 4
%
모든 이상반응
95
31
7
86
22
6
심혈관계
-고혈압
17
3
<1
2
<1
0
전신증상
-피로감
-체중감소
37
10
5
<1
<1
0
28
6
3
0
<1
0
피부
-발진/표피박리
-수족 피부반응
-탈모증
-가려움증
-피부건조
40
30
27
19
11
<1
6
<1
<1
0
0
0
0
0
0
16
7
3
6
4
<1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
위장관계 증상
-설사
-구역
-식욕부진
-구토
-변비
43
23
16
16
15
2
<1
<1
<1
<1
0
0
0
0
0
13
19
13
12
11
<1
<1
1
1
<1
0
0
0
0
0
출혈
-출혈(모든 부위)
15
2
0
8
1
<1
신경계
-신경병증(감각)
13
<1
0
6
<1
0
통증
-복통
-관절통
-두통
11
10
10
2
2
<1
0
0
0
9
6
6
2
<1
<1
0
0
0
호흡기계
14
3
<1
12
2
<1
영구적 투약중단을 초래하는 이상반응의 발생률은 이 약과 위약을 투여 받은 환자에서 유사한 것으로 나타났다(시험군 10% 및 위약군 8%).
3) 분화갑상선암 연구에서의 이상반응
다음 표는 제 3상 임상연구에서 이 약을 투여 받은 환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군 보다
이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응이다.
CTCAE grade 3 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 53%에서 보고된 반면, 위약을 투여 받은 환자에서는 23%에서 보고되었으며, CTCAE Grade 4의 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 12%에서, 위약을 투여 받은 환자의 7%에서 보고되었다.
표.
환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군보다
이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응-분화갑상선암 임상연구 (3상)
이상반응
Category/Term
넥사바정 N=207
위약 N=209
모든 Grade
%
Grade 3
%
Grade 4
%
모든 Grade
%
Grade 3
%
Grade 4
%
심혈관계
-고혈압
41
10
0
12
2
0
전신증상
-피로감
-체중감소
-발열
50
47
11
5
6
1
<1
0
<1
25
14
5
1
1
0
0
0
0
피부
-수족 피부반응
-탈모증
-발진/표피박리
-가려움증
-피부건조
76
67
50
21
14
20
0
5
1
<1
0
0
0
0
0
10
8
11
11
6
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
위장관계 증상
-설사
-식욕부진
-점막염, 구강
-구역
-변비
- 구토
69
32
23
21
15
11
5
2
<1
0
0
<1
<1
0
<1
0
0
0
15
5
3
11
8
6
1
0
0
0
<1
0
0
0
0
0
0
0
감염
-감염(모든부위)
32
4
0
19
2
0
통증
-두통
-팔다리
-복통
-기타
-목, 인두, 후두
18
14
14
11
10
0
<1
1
<1
0
0
0
0
0
0
7
9
4
8
4
0
<1
<1
<1
0
0
0
0
0
0
대사/실험실적 수치
-저칼슘혈증
-ALT 증가
-AST 증가
19
13
11
6
2
1
3
<1
0
5
4
2
<1
0
0
1
0
0
신경계
-신경병증(감각)
14
1
0
6
0
0
폐/상기도
-목소리 변화
12
<1
0
3
0
0
4) 여러 임상연구 및 시판 후 조사로부터 추가 안전성 데이터 :
임상연구 및 시판 후 조사에서 다음과 같은 이상반응 및 임상 검사치 이상이 보고되었다.
각 빈도 그룹에서 이상 반응의 정도가 심한 것부터 순서 대로 나열 하였다.
(10% 이상)
(1～10%)
(0.1～1%)
드물게
(0.01~0.1%)
알려지지 않음
(가용한 자료로부터 판단할 수 없음)
감염
감염
모낭염
혈관 및 림프계
림프구감소증
백혈구감소증
호중구감소증
빈혈
혈소판감소증
면역기계
과민반응 (피부반응 및 두드러기 포함)
혈관부종
내분비계
갑상선기능저하증
갑상선기능항진증
대사 및 영양계
식욕부진
저인산혈증
저칼슘혈증
저칼륨혈증
저나트륨혈증
탈수증
종양 용해 증후군
정신증상
우울
신경계
말초감각신경병증
미각이상
가역성후면백질뇌병증2
귀 및 미로
이명
심장계
울혈성심부전2
심근허혈 또는 경색2
QT연장
혈관계
출혈 (위장관계, 호흡기계 및 뇌출혈 포함2)
고혈압
홍조
고혈압성긴급증2
동맥류 및 동맥박리
호흡, 흉부 및 종격
비루
발성장애
위장관계
설사
오심
구토
변비
구내염 (구내건조 및 구내염 포함)
소화불량
연하곤란
위식도역류질환
췌장염
위염
위장관천공2
간담도계
빌리루빈수치상승 및 황달
담낭염
담관염
약물성간염2
피부 및 피하조직
피부건조
발진
탈모증
수족피부반응
가려움
홍반
각질극세포종/피부편평상피암
탈락성피부염
여드름
표피탈락
과각화증(hyperkeratosis)
습진
다형홍반
방사성회상피부염
스티븐스존슨증후군
백혈구파쇄성맥관염
독성표피괴사융해2
근골격계, 결합조직 및 뼈
관절통
근육통
근육연축
횡문근융해
신장 및 비뇨생식기계
신부전증
단백뇨
신증후군
생식기계 및 유방
발기부전
여성유방증
피로
통증 (구강, 상복부, 뼈, 암 통증 및 두통 포함)
발열
무력증
독감유사질환
점막 감염
기타 연구
체중 감소
아밀라아제 증가
리파아제 증가1
트랜스아미나제의 일시적 상승
알칼라인포스파타아제의 일시적 상승
INR치 비정상
프로트롬빈치 비정상
따라서 단지 임상 검사치 이상만으로 췌장염을 진단해서는 안된다.
* 주2 : 이런 이상반응은 생명을 위협하거나 치명적인 결과를 가져 올수 있다.
낮은 빈도로 나타난다.
추가로 다음과 같은 의학적으로 유의한 이상반응이 임상연구 중 드물게 발생한 것으로 보고되었다: 뇌출혈, 일과성 뇌허혈 발작, 심부전, 부정맥, 혈전색전증.
그러나 이러한 이상반응이 이 약과 인과관계가 있는지는 확립되지 않았다.
이 약 투여 시 CTC(v2.0) Grade 3 및 4 약물관련 이상반응의 발생률은 각각 37% 및 3%였다.
5) 국내 시판 후 조사결과
① 간세포성 암
국내에서 재심사를 위하여 8년 동안 간세포성암 환자 2,966명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 64.16%(1,903/2,966명, 5,705건)로 보고되었다.
② 이전의 cytokine 치료에 실패 경험이 있거나, 이러한 치료 요법이 적절치 않은 진행성 신장세포암
국내에서 재심사를 위하여 8년 동안 진행성 신장세포암 환자 273명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 54.58%(140/273명, 512건)로 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 4.76%(13/273명, 13건)으로, 발진, 상세불명의간기능검사이상, 약물발진 각 0.73%(2/273명, 2건), 무력증, 발열, 신장암, 심장정지, 위장염, 폐렴, 황달 각 0.37%(1/273명, 1건)이 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례는 인과관계와 상관없이 9.16%(25/273명, 27건)으로 배뇨곤란, 섬망 각 1.10%(3/273명, 3건), 모발색변화 0.73%(2/273명, 2건), BUN증가, TSH감소, 가슴불편함, 건성안, 경련, 고콜레스테롤혈증, 골밀도증가, 급성신우신염, 기억이상, 도로교통사고, 말더듬증, 비심인성가슴통증, 신장암, 심장정지, 안면연축, 양성전립선비대증, 지남력장애, 패혈증, 폐전이 각 0.37%(1/273명, 1건)이 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 4.40%(12/273명, 12건)으로, 모발색변화 0.73%(2/273명, 2건), TSH감소, 가슴불편함, 건성안, 말더듬증, 배뇨곤란, 비심인성흉통, 신장암, 심장정지, 안면연축, 지남력장애 각 0.37%(1/273명, 1건)이 보고되었다.
6) 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료(1989-2014.4.30)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.