또한 아나필락시스모양 증후군(불쾌감, 구강 이상 느낌, 발한, 두드러기, 호흡 곤란, 전신 홍조, 부종 등)이 증상으로 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 한다.
또한 심각한 고칼륨혈증 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 즉시 적절한 처치를 한다.
6) 실신, 의식상실 : 혈압강하에 동반하는 일과성 쇼크증상이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 차가운 느낌, 구토, 의식소실 등의 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
흔한 부작용
일반적으로 로사르탄칼륨은 내약성이 우수하였다.
(3) 간기능 검사 : 간효소 또는 혈청 빌리루빈이 때때로 상승하였다.
매우 자주 주로 고용량에서의 저칼륨혈증, 고요산혈증, 혈액내 지질의 증가, 자주 저나트륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈당증, 때때로 통풍.
자주 두드러기, 피부발적, 드물게 광민감반응이 나타날 수 있다.
자주 기립저혈압, 드물게 심부정맥, 심계항진
자주 어지럼, 드물게 지각이상, 두통, 우울증, 두중감이 나타날 수 있다.
자주 식욕부진, 경미한 위장관계곤란, 드물게 경증의 구역 및 구토, 위통, 변비, 설사, 매우 드물게 췌장염이 나타날 수 있다.
자주 발기부전, 드물게 특이적 폐부종(호흡기계 이상), 알레르기성 장관신염, 권태감, 탈력감이 나타날 수 있다.
(*발현빈도: 매우 드물게 ＜ 0.01 %, 0.01 % ≤ 드물게 ＜ 0.1 %, 0.1% ≤ 때때로 ＜ 1 %, 1 % ≤ 자주 ＜ 10 %, 매우 자주 ≥ 10 %)
기타 부작용
○ 로사르탄칼륨/클로르탈리돈 복합제
1) 이 약에 대한 안전성은 본태성 고혈압 환자 총 166명을 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제 3상 임상시험(303)에서 평가되었다.
본 임상시험에서는 4주간의 도입기(run-in)기간 동안 로사르탄칼륨 50mg을 투여받은 후 이 약(로사르탄칼륨/클로르탈리돈 50/6.25mg) 또는 로사르탄칼륨 50mg 투여군으로 무작위 배정되어 8주간 해당 시험약을 투약 받아 비교 평가되었다.
임상시험에서 인과관계 여부에 관계없이 보고된 이상반응(TEAEs)은 COVID-19 1.81%(3명/166명), 어지러움 1.81%(3명/166명) 및 두통 1.20%(2명/166명)로 가장 높았으며, 이 외 모든 이상반응은 1% 미만의 발현율을 보였다.
이 약과 관련된 약물이상반응(ADRs)의 발현율은 총 3.01%(5명/166명)으로 총 9건이 관찰되었다.
8주간의 치료기간동안 임상시험에서 1건 이상 보고된 이상반응(TEAEs*)
임상시험 303
이상반응
이 약
(로사르탄칼륨/클로르탈리돈) 50/6.25mg
(N=84)
로사르탄칼륨50mg
(N=82)
Total
(N=166)
N(%)
위장관장애
복부팽창
1(1.19%)
0(0.00%)
1(0.60%)
만성위염
1(1.19%)
0(0.00%)
1(0.60%)
십이지장 궤양
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
소화불량
1(1.19%)
0(0.00%)
1(0.60%)
상복부 통증
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
미란성 위염
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
위식도 역류 질환
1(1.19%)
0(0.00%)
1(0.60%)
서혜부탈장
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
무력증
1(1.19%)
0(0.00%)
1(0.60%)
감염 및 기생충 감염
COVID-19
1(1.19%)
2(2.44%)
3(1.81%)
위창자염
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
대상포진
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
비염
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
부비동염
1(1.19%)
0(0.00%)
1(0.60%)
상기도감염
1(1.19%)
0(0.00%)
1(0.60%)
손상, 중독 및 시술 합병증
대퇴골 경부 골절
1(1.19%)
0(0.00%)
1(0.60%)
골절
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
염좌
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
근골격 및 결합 조직 장애
관절통
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
각종 신경계 장애
어지러움
2(2.38%)
1(1.22%)
3(1.81%)
두통
1(1.19%)
1(1.22%)
2(1.20%)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
코막힘
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
습성 기침
0(0.00%)
1(1.22%)
1(0.60%)
피부 및 피하 조직 장애
두드러기
1(1.19%)
0(0.00%)
1(0.60%)
*TEAEs: Treatment Emergent Adverse Events
2) 이 약에 대한 안전성은 본태성 고혈압 환자 총 245명을 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제 3상 임상시험 2건(임상시험 301, 302)에서 평가되었다.
본 임상시험에서는 4주간의 도입기(run-in)기간 동안 로사르탄칼륨(50mg 또는 100mg)을 투여받은 후 각각 이 약(로사르탄칼륨/클로르탈리돈 50/12.5mg 또는 100/12.5mg) 또는 단일제 투여군(로사르탄칼륨 50mg 또는 100mg)으로 무작위 배정되어 8주간 해당 시험약을 투약 받아 비교 평가되었다.
임상시험에서 인과관계 여부에 관계없이 보고된 이상반응(TEAEs)은 두통 1.63%(4명/245명), 오심이 1.63%(4명/245명)로 가장 높았으며, 그 외 모든 이상반응은 각각의 임상에서 1% 미만의 발현율을 보였다.
이 약과 관련된 약물이상반응(ADRs)의 발현율은 총 4.49%(11명/245명)으로 총 11명의 환자에서 14건이 관찰되었다.
8주간의 치료기간동안 임상시험에서 1건 이상 보고된 이상반응(TEAEs*)
임상시험 301
이상반응
이 약
(로사르탄칼륨/클로르탈리돈) 50/12.5mg
(N=61)
로사르탄칼륨50mg
(N=62)
Total
(N=123)
N(%)
위장관장애
복부팽창
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.81%)
설사
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.81%)
오심
1(1.64%)
1(1.61%)
2(1.63%)
손상, 중독 및 시술 합병증
타박상
0(0.00%)
1(1.61%)
1(0.81%)
사지 손상
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.81%)
임상 검사
C-반응 단백질 증가
0(0.00%)
1(1.61%)
1(0.81%)
혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.81%)
간 효소 증가
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.81%)
혈중 중성지방 증가
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.81%)
신경계 장애
어지러움
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.81%)
체위성 어지러움
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.81%)
두통
2(3.28%)
2(3.23%)
4(3.25%)
신장 및 요로 장애
야간뇨
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.81%)
피부 및 피하 조직 장애
두드러기
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.81%)
*TEAEs: Treatment Emergent Adverse Events
임상시험 302
이상반응
이 약
(로사르탄칼륨/클로르탈리돈) 100/12.5mg (N=61)
로사르탄칼륨 100mg
(N=61)
Total
(N=122)
N(%)
심장 장애
심실 기외수축
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
귀 및 미로 장애
이명
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
위장관 장애
상복부 통증
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.82%)
장염
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.82%)
대장 용종
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.82%)
오심
1(1.64%)
1(1.64%)
2(1.64%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
흉부 불편감
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
인플루엔자 유사 질병
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
통증
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
발열
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
압통
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
손상, 중독 및 시술 합병증
타박상
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
근육 염좌
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
피부 찰과상
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
임상 검사
C-반응 단백질 증가
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.82%)
대사 및 영양 장애
저칼륨 혈증
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.82%)
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.82%)
각종 신경계 장애
어지러움
1(1.64%)
1(1.64%)
2(1.64%)
두통
0(0.00%)
2(3.28%)
2(1.64%)
졸림
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.82%)
각종 혈관 장애
기립성 저혈압
1(1.64%)
0(0.00%)
1(0.82%)
정맥염
0(0.00%)
1(1.64%)
1(0.82%)
*TEAEs: Treatment Emergent Adverse Events
○ 개개 주성분에 대한 추가정보
비록 이 약을 투여한 임상시험에서 관찰되지 않았더라도, 이 약 복용 시 개개의 주성분에 대하여 보고된 이상반응이 나타날 수 있다.
① 로사르탄칼륨
1) 로사르탄칼륨은 본태고혈압 성인환자 3,300명 이상을 포함하여 전체 4,058명의 환자/피험자를 대상으로 안전성이 평가되었다.
1,200명 이상의 환자는 6개월 이상 투약받았고, 800명 이상의 환자는 1년 이상 투약받았다.
전체적인 이상반응 발현율은 실험군과 대조군 사이에 큰 차이가 없었다.
대조임상시험에서 임상적 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 경우는 로사르탄칼륨군의 경우 2.3 % 였으며, 위약군의 경우 3.7 % 였다.
(1) 다음 표는 6 ∼ 12주 동안 실시한 4건의 위약대조 임상시험에서, 1,000명 이상의 피험자는 로사르탄칼륨(10 ∼ 150 mg)을, 300명 이상은 위약을 투여받았을 때의 이상반응 발현율을 정리한 것이다.
이상반응 발현율은 로사르탄칼륨 투약 용량의 변화에 거의 영향을 받지 않았으므로 로사르탄칼륨의 각 용량군에서 보고된 이상반응을 통합정리하였다.
이 표에서 제시된 이상반응은 로사르탄칼륨군의 발현율이 1 % 이상으로서 위약군보다
빈도가 높은 것들이다.
로사르탄칼륨 발현율(%)
(n=1,075)
위약 발현율(%)
(n=334)
근골격계
근경련
요통
하지통
정신신경계
어지럼
호흡기계
비충혈
상기도감염
부비동염
1
2
1
3
2
8
1
0
1
0
2
1
7
0
(2) 다음 이상반응은 로사르탄칼륨군에서 발현율 1 % 이상이었으나 위약군의 발현율이 로사르탄칼륨군과 유사하거나 높은 이상반응이다.
- 소화기계 : 구역, 설사, 소화불량
- 호흡기계 : 기침, 부비동장애, 인두염
- 근골격계 : 근육통
- 정신신경계 : 불면, 두통
- 전신 : 무력/피로, 부종/팽윤, 복통, 흉통
이상반응의 발현율은 남녀, 연령, 인종간에 차이가 없었다.
(3) 아스피린, 페니실린에 대해 과민반응 환자에 로사르탄칼륨을 투여하였을 때 입술, 눈꺼풀의 팽윤, 얼굴발진 등의 혈관부종으로 인해 투여를 중지하였으나 중지 후 5일 이내에 정상으로 회복되었다.
(4) 한 명의 피험자에게서 손바닥의 얇은 각질이 벗겨지고 용혈현상이 나타났다.
(5) 이상에서 열거된 이상반응 외에 임상시험중 발현율이 1 % 미만이거나 2명 이상의 피험자에서 보고된 이상반응으로서 잠재적으로 중요한 이상반응의 목록은 다음과 같다.
2) ACE억제제로 인한 지속적인 마른기침이 보고된 바 있으며, 이로 인하여 ACE억제제의 투여를 중단할 수 있다.
2건의 평행그룹, 이중맹검, 무작위, 대조 시험에서 ACE억제제를 투여받아 기침이 유발되었던 환자에게 로사르탄칼륨을 투여하였을 때, 기침 유발에 미치는 영향을 평가하였다.
리시노프릴을 투여받았을 때 ACE억제제로 인한 기침이 유발되었으며 위약을 투여받았을 때는 기침이 사라진 환자들을 로사르탄칼륨 50 mg군, 리시노프릴 20 mg군 그리고 위약군 (n=97) 혹은 히드로클로로티아지드군 (n=135)으로 무작위 배정하였다.
이중맹검으로 8주간 투여하였다.
기침의 발생률은 다음 표와 같다.
임상시험 1†
히드로클로로티아지드
로사르탄칼륨
리시노프릴
기침
25 %
17 %
69 %
임상시험 2‡
위약
로사르탄칼륨
리시노프릴
기침
35 %
29 %
62 %
†인구통계 = (89 % 백인, 64 % 여성)
‡인구통계 = (90 % 백인, 51 % 여성)
두 시험결과, ACE억제제로 인해 기침이 유발되었던 환자에게 로사르탄칼륨을 투여하였을 때 기침의 재발률은 히드로클로로티아지드 혹은 위약과 유사하였다.
양성 재유발을 비롯하여 기침은 로사르탄칼륨의 시판 후 조사에서 보고되었다.
3) 다음의 이상반응들이 시판 후에 추가로 보고되었다.
(1) 과민반응 : 혈관부종(기도 폐쇄를 야기할 수 있는 후두/성문의 팽윤, 얼굴/입술/인두/혀의 팽윤)이 로사르탄칼륨을 투여받은 환자에서 드물게 보고되었으며, 이들 이상반응을 보인 환자중 일부는 이전에 ACE억제제등의 다른 약물에 대해서도 혈관부종을 경험한 적이 있었다.
혈관염(Henoch- Schönlein 자반병)이 보고된 적이 있다.
(2) 소화기계 : 간기능 이상, 드물게 간염, 드물게 장 혈관 부종
(3) 전신 및 투여부위 : 권태
(4) 혈액계 : 빈혈, 드물게 혈소판 감소증
(5) 근골격계 : 근육통, 무력감, 크레아틴키나아제(CK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승을 특징으로 하는 횡문근융해가 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
또한 횡문근융해에 의한 급성 신부전의 발병에 주의한다.
(6) 신경계 : 미각이상
(7) 호흡기계 : 마른기침
(8) 피부 : 홍색피부증
(9) 대사 및 영양: 고칼륨혈증 및 저나트륨혈증이 로사르탄칼륨 단독제제를 투여받은 환자에서 보고된 적이 있다.
4) ALT 의 상승이 드물게 일어나며, 투여 중단시 대개 없어진다.
5) 대조임상시험에서 로사르탄칼륨에 의해 표준검사치가 임상적으로 유의한 정도로 변동된 사례는 드물게 발생했다.
(1) 크레아티닌, BUN : 로사르탄칼륨을 단독투여받은 본태고혈압 환자 중 0.1 % 미만에서 BUN 또는 혈청 크레아티닌치가 약간 증가하였다.
(2) 헤모글로빈 및 헤마토크리트치 : 로사르탄칼륨을 단독투여한 환자 중 소수에서 헤모글로빈 및 헤마토크리트치가 약간(각각 0.11 %, 0.09 vol%) 감소하였으나 임상적 유의성은 없었다.
빈혈로 인하여 투여를 중단한 예는 없었다.
로사르탄칼륨을 단독투여한 본태고혈압 환자 중 1명(< 0.1 %)은 간기능 검사치 이상으로 투여를 중단하였다.
특히 혈액 투석 중 엄격한 염분 제한요법 중 이뇨 혈압 강하제 투여중인 환자에서 저용량에서 투여를 시작하고 증량하는 경우에는 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 서서히 한다.
7) 급성 간염, 전격성 간염이 나타날 수 있으므로 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
8) 신부전이 나타날 수 있다.
9) 심실성 기외수축, 심방세동 등의 부정맥이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 즉시 적절한 처치를 한다.
10) 저혈당(당뇨병 치료중인 환자에서 나타나기 쉬움)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 무력감, 공복감, 식은땀, 손떨림, 집중력 저하, 경련, 의식 장애 등이 나타난 경우 에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
② 클로르탈리돈
1) 중대한 이상반응 : 다음과 같은 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다(빈도불명).
(1) 재생불량성 빈혈
(2) 괴사성 혈관염
(3) 폐수종
(4) 췌장염
(5) 무과립구증
(6) 급성 신부전(간질성신염 등)
2) 중대한 이상반응(유사화합물)
유사화합물(히드로클로로티아지드 등)에 있어 독성표피괴사용해(리엘증후군)가 보고되었다.
이러한 이상반응이 나타나는 경우 투약을 중지하고 적절한 처치를 한다.
3) 전해질과 대사
드물게 고칼슘혈증, 당뇨, 당뇨성 대사상태의 악화, 매우 드물게 저염소혈증성 알칼리증이 나타날 수 있다.