이 약을 투여받은 환자에서 모든 등급의 가장 흔한 약물이상반응(빈도 ≥ 20%)은 근골격계 통증(34.4%), 혈소판감소증(28.1%), 피로(25.4%), 상기도 감염(24.8%), 두통(22.8%), 호중구감소증(21.8%), 관절통 (20.7%) 및 설사(20.7%)였다.
또한 이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(빈도 ≥ 5%)은 혈소판감소증(16.5%), 호중구감소증(13.8%), 췌장 효소 증가(9.4%) 및 고혈압(9.2%) 이었다.
각 신체기관계 분류 내에서는 빈도에 따라 나열되었으며 가장 흔하게 나타난 약물이상반응 순으로 먼저 기재되었다.
또한, 각 약물이상반응에 대한 빈도 범주는 다음의 방식(CIOMS III)에 근거하였다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).
매우 흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
(1) 혈액 및 림프계 장애 : 범혈구감소증이 흔하지 않게 발생할 수 있다.
기타 부작용
1) 단독요법으로 이 약을 투여받은 만성기(chronic phase, CP) 및 가속기(accelerated phase, AP)의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML) 환자 556명에서 이 약의 전체적인 안전성 프로파일을 평가하였다.
이는 핵심 제3상 임상시험 J12301 (ASC4FIRST) (새로 진단된 Ph+ CML-CP환자 N=200), 핵심 제3상 임상시험 A2301 (ASCEMBL) (이전에 2가지 이상의 TKI로 치료받은 Ph+ CML-CP 환자 N=156) 및 다음의 환자를 포함한 제 1상 임상시험 X2101의 안전성 분석군(safety pool)을 기반으로 한다.
• 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML-CP) (N=115)
• T315I 돌연변이를 보유한 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML-CP) (N=70)
• 가속기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML-AP) (N=15)
안전성 분석군(N=556)에는 이 약 10~200mg 1일 2회 및 80~200mg 1일 1회로 투여받은 환자가 포함되었으며, 안전성 분석에서 이 약에 대한 노출 기간 중앙값은 123.29주(범위: 0.1~439주)였다.
최소 48주 이상 노출된 환자 및 최소 96주 이상 노출된 환자는 각각 79.3%, 70.9% 였다.
이 약 투여 환자의 9.9%에서 중대한 약물이상반응이 발생했다.
가장 빈번한 중대한 약물이상반응(빈도 ≥ 1%)은 흉막 삼출(1.6%), 하기도 감염(1.6%), 혈소판감소증(1.3%), 췌장염(1.1%) 및 발열(1.1%)이었다.
[임상시험에 따른 약물이상반응 요약]
임상시험에서 관찰된 약물이상반응 (표1)은 MedDRA 신체기관계 분류에 따라 열거되어 있다.
각 빈도 군 내에서 약물이상반응은 중대성 순으로 기재되었다.
표 1.
임상시험에서 관찰된 약물이상반응
약물이상반응
모든 등급
≥3등급
모든 등급
셈블릭스
80mg QD
N=200 n(%)
시험자 선정-TKI1
100-400 QD or BID
N=201 n(%)
셈블릭스
80mg QD1 N=200 n(%)
시험자 선정-TKI1
100-400 QD or BID
N=201 n(%)
셈블릭스 안전성 분석군2,3
N=556 (%)
빈도 범주3
N=556 (%)
감염 및 기생충 감염
상기도 감염4
33 (16.5)
38 (18.9)
0
1 (0.5)
138 (24.8)
하기도 감염5
11 (5.5)
13 (6.5)
2 (1)
5 (2.5)
39 (7)
인플루엔자
6 (3)
6 (3)
0
0
23 (4.1)
혈액 및 림프계 장애
혈소판감소증6
56 (28)
63 (31.3)
26 (13)
20 (10)
156 (28.1)
호중구감소증7
51 (25.5)
67 (33.3)
21 (10.5)
36 (17.9)
121 (21.8)
빈혈8
25 (12.5)
52 (25.9)
4 (2)
12 (6)
72 (12.9)
열성 호중구감소증
1 (0.5)
0
1 (0.5)
0
4 (0.7)
면역계 장애
과민성
0
3 (1.5)
0
0
1 (0.2)
내분비 장애
갑상선 기능저하증9
5 (2.5)
1 (0.5)
0
0
10 (1.8)
대사 및 영양 장애
이상지질혈증10
38 (19)
22 (10.9)
2 (1)
1 (0.5)
79 (14.2)
식욕 감퇴
6 (3)
11 (5.5)
0
1 (0.5)
32 (5.8)
신경계 장애
두통
33 (16.5)
33 (16.4)
1 (0.5)
0
127 (22.8)
어지러움
9 (4.5)
9 (4.5)
0
0
62 (11.2)
눈 장애
시야 흐림
2 (1)
4 (2)
0
0
20 (3.6)
안구 건조
14 (7)
9 (4.5)
0
0
35 (6.3)
심장 장애
두근거림
2 (1)
6 (3)
0
0
19 (3.4)
혈관 장애
고혈압11
21 (10.5)
10 (5)
11 (5.5)
7 (3.5)
95 (17.1)
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침
12 (6)
20 (10)
0
0
67 (12.1)
흉막 삼출
0
10 (5)
0
2 (1)
20 (3.6)
2 (1)
9 (4.5)
0
0
38 (6.8)
비심장성 흉통
5 (2.5)
1 (0.5)
0
0
37 (6.7)
위장관 장애
췌장 효소 증가12
28 (14)
32 (15.9)
6 (3)
8 (4)
110 (19.8)
구토
14 (7)
20 (10)
0
0
78 (14)
설사
35 (17.5)
56 (27.9
0
2 (1)
115 (20.7)
오심
19 (9.5)
40 (19.9
0
0
93 (16.7)
복통13
31 (15.5)
20 (10)
1 (0.5)
1 (0.5)
110 (19.8)
변비
20 (10)
18 (9)
0
1 (0.5)
63 (11.3)
췌장염14
2 (1)
2 (1)
2 (1)
1 (0.5)
11 (2)
간담도 장애
간 효소 증가15
22 (11)
34 (16.9)
4 (2)
10 (5)
82 (14.7)
혈중 빌리루빈 증가16
10 (5)
15 (7.5)
0
1 (0.5)
28 (5)
피부 및 피하조직 장애
발진17
32 (16)
40 (19.9)
0
4 (2)
109 (19.6)
소양증
19 (9.5)
9 (4.5)
0
0
64 (11.5)
두드러기
6 (3)
5 (2.5)
0
0
19 (3.4)
근골격 및 결합조직 장애
근골격 통증18
54 (27)
66 (32.8)
2 (1)
1 (0.5)
191 (34.4)
관절통
26 (13)
19 (9.5)
4 (2)
1 (0.5)
115 (20.7)
전신 장애 및 투여 부위 상태
피로19
38 (19)
44 (21.9)
2 (1)
2 (1)
141 (25.4)
부종20
5 (2.5)
18 (9)
0
0
44 (7.9)
발열21
12 (6)
14 (7)
0
0
50 (9)
검사
혈중 크레아틴 인산활성효소 증가
11 (5.5)
15 (7.5)
5 (2.5)
3 (1.5)
24 (4.3)
심전도상 QT 연장
1 (0.5)
2 (1)
1 (0.5)
0
5 (0.9)
심전도상 T파 이상
1 (0.5)
0
0
0
2 (0.4)
1시험자-선정 TKI (IS-TKIs)는 이매티닙 (400 mg 1일 1회) 혹은 2세대 TKI (예.
닐로티닙 300 mg 1일 2회, 다사티닙 100 mg 1일 1회, 보수티닙 400 mg 1일 1회)를 포함한다.
IS-TKI의 노출 기간 중앙값: 108.71주(범위: 1.3 ~ 150.1주), 2세대 TKI의 노출 기간 중앙값: 115.57주(범위: 1.3 ~ 150.1주), 이매티닙의 노출 기간 중앙값: 100.29주 (범위: 2.7 ~ 146주)
2셈블릭스 노출 기간 중앙값: 123.29주(범위: 0.1~439주)
3셈블릭스 모든 등급 반응에 대한 안전성 분석군(J12301, A2301 및 X2101)에 기초한 빈도(N=556).
4상기도 감염에는 상기도 감염, 비인두염, 인두염 및 비염이 포함된다; 5하기도 감염에는 폐렴, 기관지염 및 기관기관지염이 포함된다; 6혈소판감소증에는 혈소판감소증 및 혈소판 수 감소가 포함된다; 7호중구감소증에는 호중구감소증 및 호중구 수 감소가 포함된다; 8빈혈에는 빈혈 및 헤모글로빈 감소가 포함된다;
9갑상선기능저하증에는 갑상선기능저하증, 자가면역 갑상선염, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 자가 면역 갑상선기능저하증 및 원발성 갑상선기능저하증이 포함된다; 10이상지질혈증에는 고중성지방혈증, 혈중 콜레스테롤 증가, 고콜레스테롤혈증, 혈중 중성지방 증가, 고지혈증 및 이상지질혈증이 포함된다; 11고혈압에는 고혈압 및 혈압 상승이 포함된다; 12췌장 효소 증가에는 리파아제 증가, 아밀라아제 증가 및 고리파아제혈증이 포함된다; 13복통에는 복통 및 상복부통증이 포함된다, 14췌장염에는 췌장염 및 급성 췌장염이 포함된다;
15간 효소 증가에는 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 감마-글루타밀 전이효소 증가 및 고아미노전달효소혈증이 포함된다; 16혈중 빌리루빈 증가에는 혈중 빌리루빈 증가, 결합 빌리루빈 증가 및 고빌리루빈혈증이 포함된다; 17발진에는 발진, 반구진발진 및 소양성 발진이 포함된다; 18근골격계 통증에는 사지통증, 요통, 근육통, 골통, 근골격 통증, 경부 통증, 근골격성 흉통, 근골격 불편감이 포함된다; 19피로에는 피로 및 무력감이 포함된다; 20부종에는 부종 및 말초부종이 포함된다; 21발열에는 발열 및 체온 상승이 포함된다.
ASCEMBL 연구에서, 이 약을 40mg 1일 2회로 투여받은 환자 156명 중 17.9%(모든 등급)와 7.1%(3/4등급)에서 인산염(phosphate) 수치 감소가 실험실 검사치 이상으로 발생했다.
ASC4FIRST 연구에서, 이 약을 80mg 1일 1회로 투여받은 환자 200명 중 20.5% (모든 등급)에서 정상 범위로부터의 인산염 수치 감소가 실험실 검사치 이상으로 발생했다.
• 골수 억제
이 약을 투여받은 환자 556명 중 156명(28.1%)에서 혈소판감소증이 발생했으며, 3등급 및 4등급 반응은 각각 39명(7%), 53명(9.5%)에서 보고되었다.
3등급 이상의 혈소판감소증 환자 중, 반응 최초 발생까지 기간의 중앙값은 6주(범위: 0.14~64.14주)였으며 발생한 모든 반응에 대한 기간의 중앙값은 1.57주(95% CI, 범위: 1.14~2주)였다.
11명(2%)은 이 약의 투여를 영구 중단한 반면, 70명(12.6%)은 혈소판감소증으로 인해 이 약의 투여를 일시적으로 보류했다.
이 약을 투여받은 환자 556명 중 121명(21.8%)에서 호중구감소증이 발생했으며, 3등급 및 4등급 반응은 각각 42명 (7.6%)과 35명(6.3%)에서 보고되었다.
3등급 이상의 호중구감소증 환자 중, 반응의 최초 발생까지 기간의 중앙값은 7.14주(범위: 0.14~180.14주)였으며 발생한 모든 반응에 대한 기간의 중앙값은 1.86주(95% CI, 범위: 1.29~2주)였다.
7명(1.3%)은 이 약의 투여를 영구 중단한 반면, 52명(9.4%)은 호중구감소증으로 인해 이 약의 투여를 일시적으로 보류했다.
이 약을 투여받은 환자 556명 중 72명(12.9%)에서 빈혈이 발생했으며, 3등급 반응은 23명(4.1%)에게 발생했다.
3등급 이상의 빈혈 환자 중, 반응의 최초 발생까지 기간의 중앙값은 24.14주(범위: 0.14~207주)였으며 발생한 모든 반응에 대한 기간의 중앙값은 0.86주(95% CI, 범위: 0.29~1.71주)였다.