이전의 면역 억제 요법 (즉, ATG 요법, 알렘투주맙 또는 고용량 사이클로포스파미드)을 받지 않은 중증 재생불량성 빈혈 환자에게 말의 항흉선 세포 글로불린 (h-ATG) 및 사이클로스포린과 병용 투여 시, 이 약의 안전성은 단일 투여군, 연속 코호트 시험을 통해 평가되었다.
[면역억제요법에 충분한 반응을 보이지 않은 중증 재생불량성 빈혈]
중증 재생불량성 빈혈 환자대상, 단일, 공개라벨시험에서, 43명이 이 약을 투여 받았고, 이 중 11명의 환자(26%)는 6개월 이상 치료받았고 7명의 환자(16%)는 1년 이상 치료받았다.
이 약과 관련된 약물 이상 반응의 중증도는 경도에서 중등도 수준이었고, 초기에 발현하였고, 치료를 거의 제한하지 않았다.
면역억제요법과 병용하여 중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료를 받은 환자에서의 약물 이상반응 (N=92)
면역억제요법을 받은 적이 없는 중증 재생불량성 빈혈 환자에 대한 단일 투여군 시험에서 환자들은 세포유전학적 이상을 평가하기 위해 골수 흡인을 수행하였다.
일본의 단일, 공개라벨 임상시험에서 중증 재생불량성 빈혈 환자(6명)의 안전성(52주차까지)정보 중 이상반응(AE)은 100%(6/6명)에게서, 약물관련 이상반응(ADR)은 66.7%(4/6명)에게서 확인되었다.
사망 사례는 확인되지 않았다.
일본 성인 중증 재생불량성 빈혈 환자대상 공개라벨 시험에서 최소 2명 이상에서 보고된 이상 반응
흔한 부작용
(CIOMS III): 매우 흔함 (≥ 1/10); 흔함 (≥ 1 / 100 ~ <1/10); 흔하지 않음 (≥1 / 1,000 ~ <1/100); 드물게 나타남 (≥ 1 / 10,000 ~ <1 / 1,000); 매우 드물게 나타남 (1 / 10,000 미만).
흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔하지 않음
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
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매우 흔함
흔함
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매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
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흔함
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매우 흔함
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매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
기타 부작용
<임상시험>
임상시험은 매우 다양한 조건하에서 수행되기 때문에, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발현율과 직접적으로 비교할 수 없고 실제로 관찰되는 발현율을 반영하지 않을 수 있다.
만성 면역성(특발성) 혈소판 감소증:
이 약의 안전성은 이 약 (N=403)과 위약 (N=179)에 노출된 환자에서 수행된 이중 눈가림, 위약 대조 시험 TRA100773A 및 B, TRA102537 (RAISE), TRA113765의 자료와 추가적으로 완료된 공개 라벨 시험 TRA108057, TRA105325 (EXTEND), TRA112940로부터의 자료(N=360)를 통합하여 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소증 환자(N=763)에서 평가되었다.
환자들은 이 약을 최대 8년까지 EXTEND 연구에서 투여받았다.
만성 C형 간염과 연관된 저혈소판증:
2건의 위약-대조 시험에서 항바이러스 치료 전단계에서 이 약을 초기에 투여받은 환자와 추후 위약 군으로 무작위 배정된 환자들에서의 자료를 포함(N=1520)하여 이 약의 안전성이 평가되었다.
ENABLE 1 (TPL103922, n = 716) 및 ENABLE 2 (TPL108390, n = 805)는 항바이러스 요법을 개시하기에 적합한 HCV 감염을 동반한 혈소판 감소증 환자를 대상으로 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 다기관 시험이었다.
본 HCV 시험에서, 안전성 집단은 ENABLE 1 (이 약 치료군 n = 449, 위약 치료군 n = 232) 및 ENABLE 2 (이 약 치료군 n = 506, 위약 치료군 n = 253)의 2부(part 2) 기간 동안 이중눈가림 시험약을 투여 받은 무작위배정된 모든 환자로 구성되었다.
환자들은 투여 받은 치료에 따라 분석된다
(전체 안전성 이중눈가림 집단, 이 약 n = 955 및 위약 n = 484)
총 154 명의 환자가 등록되었고, 이 시험에서 153명이 시험약을 투여 받았으며, 그 중 92명의 환자가 이 약을 h-ATG 및 사이클로스포린을 권장 용량 및 일정으로 병용 투여 개시한 코호트로 등록되었다
(코호트 3 요법): 이 약을 1일 1회 최대 150mg까지의 용량으로 제 1일부터 제6개월(D1-M6) 시점까지 투여하였고, 제 1일부터 4일까지는 h-ATG와 6개월 동안은 사이클로스포린과 병용 투여하였다.
이후 6개월째에 혈액학적 반응에 도달한 환자에게 추가 18개월 동안 저용량 사이클로스포린 (유지 용량)을 투여하였다.
본 코호트에서 이 약에 대한 노출 기간 중앙값은 183일이었으며 83.7%의 환자가 12주를 초과하여 노출되었다.
임상시험 이상반응 요약표
임상시험의 약물이상반응은 MeDRA 신체 기관계 분류 및 빈도 별로 아래 표에 제시되어 있다.
각 기관계 분류 내에서 약물이상반응은 빈도에 따라 순위를 매기며, 가장 빈번한 반응이 먼저 제시된다.
각 약물이상반응에 대한 해당 빈도 범주는 다음 규칙에 기반한다
표1.
성인 ITP 에서의 약물이상반응 (N=763)
약물이상반응
레볼레이드 (% )
빈도 범주
감염 (Infections and infestations)
인두염
4.2
안과적 장애
백내장
5.0
혈관 장애
혈전색전성 사건
5.5
급성 신부전을 동반한 혈전성 미세혈관병증
1.2
위장관계 장애
설사
12.6
오심
11.1
구토
7.3
구강 건조
0.9
간담도 장애
알라닌 아미노전이효소 증가
10.5
아스파르트산 아미노전이효소 증가
9.7
고빌리루빈혈증
1.8
약물 유발성 간손상
0.1
피부 및 피하조직 장애
발진
7.5
탈모
3.0
근골격계 및 결합 조직 장애
등의 통증
10.5
근육통
4.2
근골격계 통증
(근골격계 흉통 포함)
3.7
표 2.
만성 C형 간염 성인에서 인터페론 항 바이러스 요법과 이 약을 병용 투여하였을 때의 약물이상반응 (N=1520)
약물이상반응
레볼레이드(%)
빈도 범주
혈액 및 림프계 장애
빈혈
30.6
대사 및 영양 장애
식욕 감퇴
14.4
신경계 장애
두통
22.2
안과 장애
백내장
2.4
혈관 장애
혈전색전성 사건 (문맥혈전증 포함)
2.1
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침
11.8
위장관계 장애
오심
17.7
설사
15.5
간담도 장애
고빌리루빈혈증
6.4
약물 유발성 간손상
2.1
간부전
0.7
피부 및 피하조직 장애
가려움증
12.2
발진
7.3
탈모
7.0
근골격계 및 결합 조직 장애
근육통
11.2
전신 장애 및 투여 부위 상태
발열
26.1
피로
25.0
인플루엔자 유사 질환
16.4
무력증
13.2
오한
11.8
부종
1.3
표 3.
약물이상반응
레볼레이드(%)
빈도 범주
위장관계 장애
오심
4.3
설사
3.3
복통
3.3
피부 및 피하조직 장애
발진
7.6
피부 과색소 침착을 포함하는 피부 변색
5.4
실험실적 수치 이상
알라닌 아미노전이효소 증가
29.3
아스파르트산 아미노전이효소 증가
17.4
안구황달을 포함하는 혈중 빌리루빈의 증가
17.4
이 약의 코호트3과 연장 코호트에서 간기능 검사의 신규 이상 또는 악화 (CTCAE 등급 3 및 등급 4)는 AST에 대해 15.2% 및 2.2%, ALT에 대해 26.4% 및 4.3%, 빌리루빈에 대해 12.1% 및 1.1%에서 발생하였다.
소아 환자
이전에 면역억제요법 치료를 받지 않은 만 2~17세 소아 환자에서 이 약의 안전성 평가는 단일 투여군 연속 코호트 시험에 등록된 37명의 환자에 근거하였다: 만 2-5 세 환자 2 명, 만 6-11 세 환자 12 명, 만 12-17 세 환자 23 명이었다.
소아 환자의 안전성 프로파일은 전체 집단에서 관찰된 안전성 프로파일과 일치하였다.
세포유전학적 이상
모든 코호트에 대한 전체 임상 시험에 걸쳐, 153 명 중 15명 (10%)의 환자에서 클론 세포유전학적 진화가 발생했다.
세포 유전학적 이상을 경험한 15명의 환자 중: 7 명의 환자는 염색체 7의 소실을 보였으며, 그 중 6명에서 6.1개월 이내에 발생했다.
4명의 환자가 염색체 이상을 보였으나 그 유의성이 불명확했다.
3명의 환자는 재생불량성 빈혈에서 양호한 예후 인자로 여겨지는 13번 염색체의 결실을 보였고, 1명의 환자는 5년 째에 추적 골수 검사를 받았고, MDS의 잠재적 발달과 관련된 고세포충실성을 동반한 과증식 형성의 특징을 보였다.
이 약의 코호트3과 연장 코호트에서는 7 명의 환자에서 새로운 세포 유전학적 이상이 보고되었으며 그 중 4명이 염색체 7의 소실을 보였으며 6.1 개월 이내에 발생했다.
이러한 결과가 기저 질병, 면역 억제 요법 및/또는 이 약의 치료 인해 발생했는지 여부는 분명하지 않다.
표4.
면역억제요법에 충분한 반응을 보이지 않은 SAA 환자에서의 약물이상반응
약물이상반응
레볼레이드 (%)
빈도 범주
신경계 장애
두통
20.9
어지러움
14.0
안과 장애
백내장
2.3
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침
23.3
구강인두 통증
14.0
콧물
11.6
위장관계 장애
오심
32.6
설사
20.9
복통
11.6
간담도 장애
아미노전이효소 상승
11.6
고빌리루빈혈증
4.7
피부 및 피하조직 장애
발진
7.0
근골격계 및 결합 조직 장애
사지 통증
18.6
관절통
11.6
근경련
11.6
전신 장애 및 투여 부위 상태
피로
30.2
발열
14.0
이 연구에서 세포유전학적 이상을 평가하기 위해 골수천자를 수행했고, 염색체 7번의 복합적 변화를 가진 5명을 포함한 8명의 환자에서 치료 중 새로운 세포유전학적 이상을 보였다.
2명 이상의 시험대상자에게서 보고된 이상반을을 표5에 나타내었다.
중대한 이상반응은 16.7%(1명: 통증)에서 확인되었으나 시험약과의 관련성은 없었다.
투여 중지로 이어진 이상반응은 16.7%(1명: 간 기능 이상)에서 확인되었으며, 시험약과의 관련성을 부정할 수 없으며 시험 약 투여 중지 후 회복되었다.
표5.
이 약 n=6
간 기능 이상
2
AST 증가
2
자반병
2
두드러기
2
설사
2
<자발보고 및 문헌 사례에서의 약물이상반응 >
이 약의 시판후 조사에서 다음의 이상반응이 보고되었다.
이러한 이상반응은 불확실한 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고가 되기 때문에 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나, 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.