24주간의 임상시험에서 발생한 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응은 표 1과 같다.
메트포르민과 시타글립틴에 로베글리타존을 추가 병용투여한 임상시험에서 주시험 기간(24주) 동안 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
메트포르민과 시타글립틴에 로베글리타존을 추가 병용투여한 임상시험에서 연장기간(24주~52주) 동안 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
때때로
이 임상시험에서 시타글립틴 또는 위약은 당화혈색소(HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여했다.
이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
일반적 주의 9) 수포성 유사천포창 항 참조); 근육통; 사지통; 등통증; 간질성 폐질환; 소양증; 혈소판감소증이다.
· 일반적 심혈관 질환 : 고혈압
기타 부작용
1) 로베글리타존/시타글립틴/메트포르민 병용요법
메트포르민 및 시타글립틴의 병용 투여로 혈당 조절이 적절히 되지 않는 당뇨병 환자를 대상으로 로베글리타존황산염 0.5mg 또는 그 위약을 1일 1회 병용 투여한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제3상 임상시험이다(주시험 24주 이후 위약을 로베글리타존으로 전환하여 추가 28주간 투여).
24주간의 치료기 시험기간 동안 로베글리타존 또는 위약을 투약한 환자(총 231명, 이 중 로베글리타존 투여군 116명) 중 14.29% (33명/231명, 43건)에서 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응이 보고되었으며 중대한 이상반응은 2.60% (6명/231명, 6건)에서 보고되었다.
표 1.
기관계
이상반응
로베글리타존황산염 0.5mg
N=231
명(%)
위약
N=230
명(%)
감염 및 기생충 감염
비인두염
3 (2.59)
3 (2.61)
각종 신경계 장애
두통
2 (1.72)
1 (0.87)
각종 위장관 장애
소화불량
3 (2.59)
-
상복부 통증
2 (1.72)
-
각종 눈 장애
백내장
-
2 (1.74)
귀 및 미로 장애
이명
-
2 (1.74)
전신 장애 및 투여 부위 병태
부종
2 (1.72)
-
손상, 중독 및 시술 합병증
인대 염좌
-
2 (1.74)
대사 및 영양 장애
고지혈증
-
2 (1.74)
메트포르민과 시타글립틴에 로베글리타존황산염 0.5mg을 1일 1회 28주간 추가 병용투여한 연장시험기간 (연장기간 24주~52주, 위약군은 로베글리타존황산염 0.5mg 으로 전환 투여) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상인 이상반응은 다음 표 2와 같다.
표 2.
기관계
이상반응
로베글리타존황산염 0.5mg
N=104
명(%)
교차투여군 (위약 → 로베글리타존황산염 0.5mg)
N=102
명(%)
각종 위장관 장애
변비
-
3 (2.94)
만성 위염
2 (1.92)
-
위식도 역류 질환
2 (1.92)
-
각종 눈 장애
당뇨성 망막 병증
-
2 (1.96)
대사 및 영양 장애
고혈당증
-
2 (1.96)
2) 개개 주성분에 대한 추가 정보
본 항에 기재된 정보는 로베글리타존 및 시타글립틴 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
(1) 로베글리타존
가) 로베글리타존에 대한 24주 위약대조 단독요법 임상시험 및 24주 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험을 분석하였다.
단독요법 및 메트포르민 병용요법에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 빈도로 보고된 이상반응의 발현율 및 종류는 표 3과 같다.
표 3.
위약대조 단독요법 임상시험 및 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
이상반응
위약대조 단독요법 임상시험
활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험
위약
N=58 (%)
로베글리타존황산염 0.5mg
N=112 (%)
피오글리타존15mg + 메트포르민
N=125 (%)
로베글리타존황산염 0.5mg + 메트포르민
N=128 (%)
전신 이상
부종
2 (3.45)
7 (6.25)
2 (1.60)
5 (3.91)
두통
2 (3.45)
3 (2.68)
0 (0.00)
0 (0.00)
가슴통증
1 (1.72)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
위장관계 이상
충치
1 (1.72)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
치아질환
1 (1.72)
0 (0.00)
0 (0.00)
2 (1.56)
변비
0 (0.00)
0 (0.00)
2 (1.60)
2 (1.56)
설사
0 (0.00)
1 (0.89)
1 (0.80)
3 (2.34)
가슴쓰림
0 (0.00)
1 (0.89)
0 (0.00)
2 (1.56)
호흡기계 이상
감기
0 (0.00)
6 (5.36)
10 (8.00)
6 (4.69)
상기도감염
3 (5.17)
2 (1.79)
2 (1.60)
2 (1.56)
기침
1 (1.72)
0 (0.00)
0 (0.00)
3 (2.34)
대사 및 영양 이상
고혈당증
4 (6.90)
3 (2.68)
2 (1.60)
1 (0.78)
크레아틴인산활성효소증가
0 (0.00)
3 (2.68)
0 (0.00)
1 (0.78)
갈증
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
피부 및 부속기관 이상
가려움증
1 (1.72)
2 (1.79)
0 (0.00)
2 (1.56)
골격근계 이상
골관절염(관절염)
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
1 (0.78)
근육통
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
골절
0 (0.00)
0 (0.00)
3 (2.40)
3 (2.34)
관절통
0 (0.00)
1 (0.89)
1 (0.80)
3 (2.34)
요로계 이상
혈뇨
3 (5.17)
3 (2.68)
0 (0.00)
0 (0.00)
간 및 담도계 이상
ALT 증가
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
AST 증가
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
지방간
1 (1.72)
1 (0.89)
0 (0.00)
2 (1.56)
중추 및 말초신경계 이상
어지러움
0 (0.00)
3 (2.68)
0 (0.00)
3 (2.34)
감각이상
1 (1.72)
0 (0.00)
0 (0.00)
2 (1.56)
시각이상
당뇨병성망막병증
0 (0.00)
2 (1.79)
2 (1.60)
1 (0.78)
시각이상
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
SECONDARY TERMS
수술적중재
1 (1.72)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
추간판질환
0 (0.00)
0 (0.00)
3 (2.40)
3 (2.34)
심박 이상
두근거림
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
심혈관계 이상
고혈압(혈압상승)
0 (0.00)
1 (0.89)
2 (1.60)
3 (2.34)
적혈구 이상
빈혈(철결핍빈혈포함)
0 (0.00)
3 (2.68)
0 (0.00)
2 (1.56)
방어기전 이상
대상포진
0 (0.00)
2 (1.79)
1 (0.80)
0 (0.00)
생식기능 이상
유방불편감
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
단독요법 52주 연장시험: 52주간 로베글리타존을 단독 투여한 환자(n=64)에서 연장시험기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2% 이상에서 발현한 이상반응은 역류성식도염(2명, 3.13%), 치아질환(2명, 3.13%), 상기도감염(5명, 7.81%), 어지러움(2명, 3.13%), 고혈당증(2명, 3.13%)이 있었다.
활성약대조 메트포르민 병용요법 52주 연장시험: 52주간 메트포르민과 로베글리타존 및 활성대조약을 병용투여한 환자에서 연장기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2% 이상에서 발현한 이상반응은 다음 표 4와 같다.
울혈성 심부전 특별조사에서 로베글리타존을 52주 이상 투여한 NYHA class I 또는 II에 해당하는 울혈성 심부전 환자 153명 중 부종 발생은 12.42%(19/153명)로 조사되었으며, 울혈성 심부전으로 인한 입원 및 악화는 추적조사에서 0.68%(1/148명)로 조사되었다.
빈혈 및 간기능 이상 특별조사에서 로베글리타존을 52주 이상 투여한 308명의 환자 중 ALT 증가 및 AST 증가(정상상한치의 2.5배 이상)는 각각 0.32%(1명/308명) 및 0.65%(2/308명)이었으며, 빈혈 발생은 0.32%(1/308명)으로 조사되었다.
이 중 빈혈은 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응으로 보고되었다.
(2) 시타글립틴
가) 임상시험
임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 비율을 반영할 수 없다.
시타글립틴의 임상시험에서 시타글립틴을 단독요법 또는 병용요법(메트포르민 또는 피오글리타존 또는 로시글리타존 및 메트포르민)으로 투여한 경우 이상반응 및 저혈당의 발생빈도는 위약에서 보고된 것과 전반적으로 유사하였다.
이상반응에 의해 치료를 중단한 경우도 위약군과 유사하였다.
글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민 병용요법시 시타글립틴 투여군의 이상반응 발생빈도가 위약군보다
높았다
(표 7).
이는 시타글립틴 투여군에서 저혈당 발생빈도가 높았던 것에 일부 기인한다.
이상반응에 의한 치료중단은 위약군과 유사하였다.
18주 및 24주간 진행된 2건의 위약대조 단독요법 연구에 매일 시타글립틴 100 mg 및 200 mg, 위약을 투여한 군이 포함되었다.
5건의 위약대조 추가 병용요법 연구는 각각 메트포르민, 피오글리타존, 로시글리타존 및 메트포르민, 글리메피리드 (±메트포르민), 또는 인슐린 (±메트포르민) 의 안정된 용량에 시타글립틴 100 mg 또는 위약을 매일 병용투여하였다.
이 임상시험들에서 저혈당을 제외하고 인과관계 평가와 관계없이 시타글립틴 100 mg을 18주간 매일 복용한 환자 중 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 표 5와 같다.
저혈당의 발생빈도는 표 7과 같다.
표 5.
시타글립틴 단독요법 또는 병용요법(피오글리타존, 또는 로시글리타존 및 메트포르민, 또는 글리메피리드 (±메트포르민))과의 위약대조 임상시험: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 저혈당을 제외한 이상반응†
이상반응
환자수 (%)
단독요법 (18 또는 24주)
시타글립틴 100mg
(443명)
위약
(363명)
비인두염
23 (5.2)
12 (3.3)
피오글리타존과의 병용요법 (24주)
시타글립틴 100mg + 피오글리타존
(175명)
위약 + 피오글리타존
(178명)
상기도감염
11 (6.3)
6 (3.4)
두통
9 (5.1)
7 (3.9)
로시글리타존 및 메트포르민과의 병용요법 (18주)
시타글립틴 100mg + 로시글리타존 + 메트포르민
(181명)
위약 + 로시글리타존 + 메트포르민
(97명)
상기도감염
10 (5.5)
5 (5.2)
비인두염
11 (6.1)
4 (4.1)
글리메피리드 (±메트포르민)와의 병용요법 (24주)
시타글립틴 100mg + 글리메피리드 (±메트포르민)
(222명)
위약 + 글리메피리드 (±메트포르민)
(219명)
비인두염
14 (6.3)
10 (4.6)
두통
13 (5.9)
5 (2.3)
† ITT (Intent-to treat) 피험자군
24주간 시타글립틴과 메트포르민을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 없었다.
24주간 시타글립틴과 안정된 용량의 인슐린 (±메트포르민)을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 저혈당을 제외한 이상반응은 없었다
(저혈당은 표 7 참조).
또 다른 24주간 인슐린 강화 기간 (±메트포르민) 동안 시타글립틴을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 설사였다(시타글립틴 5.2%; 위약 3.3%).
54주간 시타글립틴과 로시글리타존 및 메트포르민을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은: 상기도감염 (시타글립틴 15.5%, 위약 6.2%), 비인두염 (11.0%, 9.3%), 말초부종 (8.3%, 5.2%) 및 두통 (5.5%, 4.1%) 였다.
2개의 단독요법 임상시험, 메트포르민 추가 병용요법 임상시험 및 피오글리타존 추가 병용요법 임상시험의 종합분석 결과, 시타글립틴을 투여한 환자에서 특정 위장관 이상반응의 발생은 다음과 같다: 복통(시타글립틴 100 mg 2.3%, 위약 2.1%), 구역(시타글립틴 100 mg 1.4%, 위약 0.6%), 설사(시타글립틴 100 mg 3.0%, 위약 2.3%)
24주간 실시된 위약 대조 요인설계 임상시험(factorial trial)에서 시타글립틴과 메트포르민을 초기 병용투여 시 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되거나 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 표 6과 같다.
표 6.
시타글립틴과 메트포르민의 초기병용요법: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 시타글립틴 단독투여, 메트포르민 단독투여, 위약보다
빈번히 보고된 이상반응†
이상반응
환자수(%)
위약
(176명)
시타글립틴 100mg
1일 1회
(179명)
메트포르민 500 또는 1000mg
1일 2회‡
(364명)
시타글립틴 50mg 씩 1일 2회 + 메트포르민 500 또는 1000mg씩 1일 2회‡
(372명)
상기도감염
9 (5.1)
8 (4.5)
19 (5.2)
23 (6.2)
두통
5 (2.8)
2 (1.1)
14 (3.8)
22 (5.9)
† ITT (Intent to treat) 피험자군
‡ 메트포르민 저용량, 고용량을 투여한 환자의 통합자료
시타글립틴의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
췌장염
시타글립틴 100 mg/일 군(N=5429) 또는 이에 상응하는 대조군(활성대조약 또는 위약)(N=4817)에 무작위 배정된 10,246명 환자에 대한 19개 이중맹검 임상시험의 결과를 취합 분석하였을 때, 각 군에서의 급성 췌장염의 발생률은 100 환자-년수(patient-years)당 0.1이었다
(시타글립틴 군에서는 4708 환자-년수 중 4명의 환자에서, 대조군에서는 3942 환자-년수 중 4명의 환자에서 보고됨).
TECOS 심혈관계 안전성 임상시험에서, 급성 췌장염의 발생률은 시타글립틴 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.11(23/7,332명, 25건), 위약 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.06(12/7,339명, 17건)으로 보고되었다.
다국가, 이중맹검, 무작위배정, 위약대조, 병행군 연구로 530명의 아시아인에서 실시된 가교임상시험에서 시타글립틴의 안전성과 유효성이 평가되었으며, 이 중 한국인은 95명이었다.
한국인에서의 시타글립틴의 안전성 프로파일은 위약과 전반적으로 유사하였으며, 이전의 임상시험에서 보고된 결과와 유의한 차이를 나타내지 않았다.
나) 시판 후 이상반응
다음은 시타글립틴의 시판 후 추가로 확인된 이상반응이다.
경고 항 참조), 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염(1.
시판 후 사용 중에 스타틴 계열 약물과 복용 시 횡문근융해증이 보고되었다.
(국내 실마리정보 분석·평가 결과)
다) 국내 시판 후 조사결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 3,453명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.87%(168/3,453명)[232건]로 보고되었고, 이 중 시타글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.56%(54/3,453명) [64건]로 ‘저혈당’ 0.26%(9명/3,453명)[9건], ‘소화불량’, ‘어지러움’이 각 0.12% (4/3,453명)[4건], ‘ALT 증가’, ‘AST 증가’, ‘설사’, ‘구역’, ‘두통’이 각 0.09%(3/3,453명)[3건] 등으로 보고되었다.
중대한 유해사례는 인과관계와 상관없이 0.12% (4/3,453명)[5건]로 ‘폐렴’, ‘당뇨합병증’, ‘대사성산증’, ‘낙상’, ‘심장정지’가 각 0.03%(1/3,453명)[1건]로 나타났고, 이 중 중대한 약물유해반응은 ‘당뇨합병증’ 0.03% (1/3,453명)[1건]로 보고되었다.
예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 3.04%(105/3,453명)[137건]로 보고되었고, ‘소화불량’ 0.32%(11/3,453명)[12건], ‘어지러움’ 0.23%(8/3,453명)[8건], ‘혈중트리글리세라이드 증가’, ‘위염’이 각 0.17%(6/3,453명)[6건] 등이 보고되었고, 이 중 시타글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물 유해반응은 0.93%(32/3,453명) [35건]로 ‘소화불량’, ‘어지러움’이 각 0.12%(4/3,453명)[4건], ‘혈중트리글리세라이드 증가’, ‘저밀도지질단백증가’, ‘고혈당’이 각 0.06%(2/3,453명)[2건] 등의 순으로 보고되었다.
② 시타글립틴에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 의약품에 비해 시타글립틴에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.