이 약의 단일 성분에 대하여 다음과 같은 이상반응이 보고되었지만 MAGNITUDE 코호트 1에서는 관찰되지 않았다: 근병증, 횡문근 융해, 부신 부전 및 알레르기성 폐포염, 범혈구감소증, 발열성 중성구 감소증, 아나필락시스 반응, 가역적 후뇌 병증 증후군(PRES), 고혈압 위기 및 급성 골수 백혈병 (AML).
(용법용량, 사용상의 주의사항 참고).
(사용상의 주의사항 참고).
고령뿐만 아니라 이전의 안드로겐차단요법(Androgen-deprivation therapy; ADT) 노출은 심혈관 이환율 및 사망률에 대한 추가적인 위험 요소이다.
MAGNITUDE 임상시험에서는 심근경색, 지난 6개월 내 동맥 및 정맥 혈전증, 중증 또는 불안정 협심증, 또는 NYHA Class II에서 IV 심부전 또는 50% 미만의 심박출률 측정으로 입증된 임상적으로 유의한 심장 질환이 있는 환자는 제외했다.
중등도 및 중증 간 장애 환자(NCI 분류) 및 Child-Pugh Class B 및 C 환자는 이 약의 병용 연구에서 제외되었다.
일반적 주의사항 참고).
흔한 부작용
니라파립/아비라테론 아세테이트/프레드니솔론 투여군 113명 중 10%를 초과하여 발생한 모든 등급의 가장 흔한 이상반응은 빈혈(48.7%), 변비(35.4%), 고혈압(34.5%), 오심(32.7%), 피로(27.4%), 혈소판 감소증(23.9%), 무력증(20.4%), 등허리 통증(19.5%), 식욕 감소(15%), 구토(15.9%), 중성구 감소증(15.9%), 관절통(17.7%), 림프구 감소증(12.4%), 요로 감염(12.4%), 불면(11.5%), 두통(12.4%), 호흡 곤란(13.3%), 기침(12.4%), 복통(13.3%), 말초 부종(13.3%), 저칼륨혈증(12.4%) 및 어지러움(10.6%) 이었다.
가장 흔하게 관찰된 3-4등급 이상 이상반응은 빈혈(29.2%), 고혈압(15%), 혈소판 감소증(9.7%), 중성구 감소증(7.1%), 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가(6.2%) 및 림프구 감소증(5.3%) 이었다.
매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 to < 1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1000 to < 1/100); 드물게(≥ 1/10000 to < 1/1000).
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
실험실 검사이상을 포함한 혈액학적 독성 (빈혈, 혈소판 감소증 및 중성구 감소증)은 니라파립 (이 약의 구성 성분)으로 인한 가장 흔한 이상반응이다.
이러한 독성은 일반적으로 치료 첫 3개월 이내에 발생했다.
빈혈은 MAGNITUDE 임상시험에서 가장 빈번한 이상반응(52.4%) 이었고 가장 흔히 관찰된 사례는 3-4등급 (30.7%)이었다.
기타 부작용
이 약의 안전성 프로파일은 임상 3상, 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구, MAGNITUDE 임상시험(코호트 1, BRCA 변이 양성 피험자, N=113)의 정보를 기반으로 한다.
표 3에서는 MAGNITUDE 임상시험에서 위약 투여군(위약/아비라테론 아세테이트/프레드니솔론)과 비교하였을때 이 약 투여군에서 빈도가 1% 이상 절대 증가를 보였거나 관심대상 이상반응을 나타낸다.
이상 반응은 또한 기관계 대분류 및 빈도에 따라 열거하였다.
각 빈도 그룹 내에서 빈도 감소의 순으로 이상 반응이 제시된다.
표 3: MAGNITUDE 임상시험의 이상 반응-코호트 1(BRCA 변이 양성 시험대상자)
기관계 대분류
이 약
N=113
위약
N=112
이상반응
빈도a
모든등급
%
3등급
%
4등급
%
모든등급
%
3등급
%
4등급
%
모든 등급
3-4 등급
감염 및 기생충 감염
요로 감염
12.4
2.7
0
8.9
0.9
0
비인두염
2.7
0
0
3.6
0
0
기관지염
2.7
0
0
0
0
0
결막염
1.8
0
0
0
0
0
패혈증
0.9
0
0.9
0
0
0
혈액 및 림프계 장애
빈혈
48.7
26.5
2.7
25.9
8.9
0
혈소판 감소증
23.9
4.4
5.3
8.9
2.7
0
중성구 감소증
15.9
6.2
0.9
7.1
1.8
0.9
림프구 감소증
12.4
4.4
0.9
2.7
1.8
0
백혈구 감소증
9.7
1.8
0
3.6
0.9
0
대사 및 영양 장애
식욕 감소
15.0
1.8
0
9.8
0
0
저칼륨 혈증
12.4
4.4
0.9
9.8
5.4
0
고중성지방 혈증
2.7
0
0
0.9
0
0
각종 정신 장애
불면
11.5
0
0
5.4
0
0
우울증
3.5
0
0
1.8
0
0
불안
1.8
0
0
3.6
0
0
혼돈 상태
0.9
0
0
0.9
0
0
각종 신경계 장애
두통
12.4
0.9
0
9.8
0
0
어지러움
알려지지 않음
10.6
0
0
8.9
0
0
각종 심장 장애
두근거림
5.3
0
0
0
0
0
심방세동
4.4
1.8
0
1.8
0
0
빈맥
알려지지 않음
1.8
0
0
0.9
0
0
심부전b
1.8
0.9
0.9
0
0
0
심근 경색
0.9
0
0.9
0
0
0
각종 혈관 장애
고혈압
34.5
15.0
0
25.9
16.1
0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
호흡 곤란
13.3
0.9
0
7.1
1.8
0
기침
12.4
0
0
5.4
0
0
폐 색전증
2.7
1.8
0
0.9
0.9
0
폐염증
1.8
0
0
0
0
0
각종 위장관 장애
변비
35.4
0.9
0
20.5
0
0
오심
32.7
0.9
0
20.5
0
0
구토
알려지지 않음
15.9
0
0
8.0
0.9
0
복통c
13.3
1.8
0
11.6
0.9
0
소화 불량
5.3
0
0
4.5
0
0
입 건조
4.4
0
0
1.8
0
0
복부 팽창
3.5
0
0
0.9
0
0
구내염
2.7
0
0
1.8
0
0
간담도 장애
간 부전d
2.7
0.9
0
0
0
0
피부 및 피하 조직 장애
발진e
3.5
0
0
5.4
0
0
광민감성
0.9
0
0
0
0
0
근골격 및 결합 조직 장애
등허리 통증
19.5
2.7
0
24.1
1.8
0
관절통
알려지지 않음
17.7
0
0
9.8
2.7
0
신장 및 요로 장애
혈뇨
8.8
2.7
0
8.0
1.8
0
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로
27.4
4.4
0
21.4
3.6
0
무력증
알려지지 않음
20.4
1.8
0
10.7
0
0
말초 부종
13.3
0
0
8.0
0
0
임상 검사
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
12.4
5.3
0.9
9.8
3.6
0
체중 감소
12.4
0.9
0
4.5
0.9
0
혈액 크레아티닌 증가
9.7
1.8
0
4.5
0
0.9
AST 증가
6.2
1.8
0
10.7
1.8
0
ALT 증가
6.2
0
0
9.8
3.6
0
감마-글루타밀 전이효소 증가
알려지지 않음
1.8
0
0
0.9
0
0
손상, 중독 및 시술 합병증
골절f
6.2
1.8
0
8.9
1.8
0
a 제시된 이상반응 빈도는 임상시험의 위약 대조 기간을 기반으로 한다
b 울혈성 심부전, 폐심장증, 좌심실 기능 이상을 포함한다
c 상복부 통증, 하복부 통증을 포함한다
d 간세포 용해, 간 독성을 포함한다
e 발진, 홍반, 피부염, 반상-구진 발진, 소양성 발진을 포함한다
f 골다공증 및 골다공증 관련 골절을 포함한다
1) 혈액학적 독성
이 약이 사용된 연구에서 다음과 같은 혈액학적 지표가 대상자 선정 기준이었다: 절대 중성구 수 (ANC) ≥ 1500 cells/μL; 혈소판 ≥ 100000 cells/μL 및 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL.
혈액학적 이상반응은 실험실 모니터링 및 용량 조절을 통해 관리되었다
2) 빈혈
빈혈은 치료기간의 초기 (발생시간 중앙값 64일)에 발생하였다.
MAGNITUDE 임상 시험에서 투여 일시 중단은 환자의 24.1%에서 발생했고 용량 감소는 13.7%의 환자에서 발생했다.
환자의 27%에서 최소 한 번은 빈혈과 관련된 적혈구 수혈을 받았다.
빈혈로 인해 이 약 치료를 영구 중단한 환자는 소수였다(2.8%).
3) 혈소판 감소증
MAGNITUDE 임상시험에서 치료받은 환자의 24.1%가 혈소판 감소증을 보고하였으며 환자의 8.5%는 3-4등급 혈소판 감소증을 경험하였다.
투여 시작으로부터 혈소판 감소증 최초 발생까지 시간의 중앙값은 71일이었다.
MAGNITUDE 임상시험에서 혈소판 감소증은 용량 조절(일시 중단 11.3% 및 감량 2.8%) 및 혈소판 수혈 (3.8%)로 적절하게 관리되었다.
(용법용량 참고).
영구 중단은 환자의 0.5%에서 발생했다.
MAGNITUDE 임상시험에서 환자의 1.9%가 동반된 출혈 사례를 경험하였다.
4) 중성구 감소증
MAGNITUDE 임상시험에서 환자의 16.0%가 중성구 감소증을 경험했으며 환자의 6.6%에서 3-4등급 중성구 감소증이 보고되었다.
첫 번째 투여에서 중성구 감소증이 처음 보고될 때까지 기간의 중앙값은 65일이었다.
중성구 감소증으로 인해 환자의 6.6%가 치료를 일시적으로 중단하였고 1.4%가 용량을 감소시켰다.
중성구 감소증으로 인한 치료 영구 중단은 없었다.
MAGNITUDE 임상시험에서 환자의 0.9%가 동반된 감염을 보였다.
5) 고혈압
고혈압은 이 약의 두 구성 성분 모두에 대한 이상반응이며 조절되지 않는 고혈압 (지속되는 수축기 혈압[BP] ≥160mmHg 또는 이완기 혈압[BP] ≥100mmHg) 환자는 모든 병용 연구에서 제외되었다.
MAGNITUDE 임상시험 연구에서, 고혈압은 환자의 34.0%에서 보고되었으며 그 중 16.5%는 3등급 이상이었다.
고혈압 발병까지의 기간의 중앙값은 60.5일이었다.
고혈압은 보조 약물로 관리되었다.
환자는 이 약을 시작하기 전에 혈압을 조절해야 하며 치료 기간동안 혈압을 모니터링해야 한다
6) 심장 사건
이 약의 구성 성분인 아비라테론 아세테이트는 무기질 코르티코이드 수치를 증가시키고 심혈관 사건의 위험을 수반한다.
무기질 코르티코이드 과다는 고혈압, 저칼륨혈증 및 체액 저류를 유발할 수 있다.
심부전의 병력이 있는 환자는 임상적으로 최적화되고 적절한 증상 관리가 시행되어야 한다.
심장 기능에 임상적으로 유의한 감소가 있는 경우 이 약의 영구 중단을 고려한다.
MAGNITUDE 임상시험에서 가장 빈번한 주요 심혈관계 부작용 [MACE (허혈성 심장병, 심부전)]은 허혈성 심장병 (5.2%)이었다.
심부전도 환자의 2.8%에서 보고되었다.
또한 환자의 13.2%에서 부정맥이 보고되었으며, 주로 낮은 등급의 두근거림, 빈맥 및 심방성 부정맥이었다.
심장 위험 인자들 (고혈압, 이상 지질 혈증 및 당뇨병 포함)의 관리는 이 약을 투여 받는 환자에서 최적화되어야 하며 이러한 환자는 심장 질환의 징후 및 증상에 대해 모니터링되어야 한다.
7) 간독성
간독성은 이 약의 구성 성분인 아비라테론 아세테이트에 대해 확인된 중요한 규명된 위해성으로 알려져 있다.
아비라테론 아세테이트의 간독성 기전은 완전히 알려지지 않았다.
MAGNITUDE 임상시험 및 모든 병용 임상 시험에서 기저 간염이 있거나 간 기능 검사에서 유의한 이상이 있는 환자를 제외함으로써 간독성 위험을 완화시켰다(혈청 총 빌리루빈 ≤1.5x ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤1 x ULN 및 AST 또는 ALT ≤ 3 × ULN인 환자를 임상시험에 포함).
MAGNITUDE 임상시험에서 전체 간독성 발생률은 이 약 투여군(14.2%)과 위약 투여군(12.8%)에서 유사하였다(용법용량, 1.경고 및 5.
이러한 사례의 대부분은 낮은 등급의 혈청 아미노전이효소 상승이었다.
3등급 사례는 환자의 1.4%에서 발생했고 1명(0.5%)의 환자에서 4등급 사례 및 1명(0.5%)의 환자에서 5등급 사례가 발생했다.