52주간 제미글립틴 50mg을 1일 1회 단독투여한 환자에서 연장기간(후반 28주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 발생빈도가(환자수) 1% 이상 증가한 이상반응은 코인두염(Nasopharyngitis, 4.44% vs 6.1%), 상기도감염(Upper respiratory tract infection, 1.1% vs 6.1%), 혈중 CPK수치증가(Blood creatine phosphokinase increased, 2.22% vs 4.88%)가 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(2.44%) 이상에서 발생된 이상반응은 없었다.
24주간 진행된 1건의 활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 제미글립틴 50 mg 1일 1회 또는 25 mg 1일 2회 또는 시타글립틴 100 mg을 1일 1회 병용투여하였다.
3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표2와 같다.
표 2.
활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
이상반응명
제미글립틴 50mg 1일1회
N=140(%)
제미글립틴 25mg 1일2회
N=141(%)
시타글립틴 100mg 1일1회
N=140(%)
상기도감염(Upper respiratory tract infection)
8 (5.71)
4 (2.84)
6 (4.29)
코인두염(Nasopharyngitis)
7 (5)
11 (7.8)
4 (2.86)
혈중 Amylase 수치증가(Blood amylase increased)
5 (3.57)
0 (0.00)
1 (0.71)
Lipase 수치증가(Lipase increased)
5 (3.57)
6 (4.26)
3 (2.14)
발열(Pyrexia)
3 (2.14)
6 (4.26)
3 (2.14)
52주간 메트포르민과 제미글립틴 50mg 1일 1회를 추가 병용투여한 환자에서 연장기간(후반 28주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 발생빈도가(환자수) 1% 이상 증가한 이상반응은 설사(Diarrhoea, 0.71% vs 2.7%), 요로감염(Urinary tract infection, 0.71% vs 1.8%), 저혈당(Hypoglycaemia 0.71% vs 2.7%), 어지러움증(Dizziness, 0.71% vs 3.6%), 구역(Nausea, 1.43% vs 2.7%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(1.8%) 이상에서 발생된 이상반응은 무력증(Asthenia, 1.8%), 근육통(Myalgia, 1.8%)이 있었다.
제미글립틴의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
24주간 진행된 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자에게 제미글립틴 50mg을 추가 병용투여한 임상시험에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표3과 같다.
표 3.
글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자의 추가 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
이상반응명
제미글립틴 50mg
N=107
위약
N=111
코인두염(Nasopharyngitis)
7 (6.54)
5 (4.50)
저혈당(Hypoglycaemia)
9 (8.41)
3 (2.70)
어지럼증(Dizziness)
4 (3.74)
3 (2.70)
표 4.
이상반응명
제미글립틴 50mg
N=66 (%)
위약
N=66 (%)
저혈당증(Hypoglycaemia)
7(10.61)
5(7.58)
고혈당증(Hyperglycaemia)
2(3.03)
3(4.55)
고칼륨혈증(Hyperkalaemia)
2(3.03)
1(1.52)
코인두염(Nasopharyngitis)
4(6.06)
4(6.06)
상기도감염(Upper respiratory tract infection)
2(3.03)
1(1.52)
관절통(Arthralgia)
1(1.52)
2(3.03)
등통증(Back pain)
1(1.52)
2(3.03)
어지러움(Dizziness)
0(0)
3(4.55)
두통(Headache)
2(3.03)
0(0)
변비(Constipation)
2(3.03)
2(3.03)
설사(Diarrhoea)
2(3.03)
1(1.52)
인슐린 단독 또는 메트포르민과 병용으로 투여 받은 환자 중 적절히 혈당 조절이 되지 않은 환자를 대상으로 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 24주간 1일 1회 추가 병용투여한 임상시험에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표5와 같다.
표 5.
인슐린과 병용 또는 인슐린 및 메트포르민과 병용요법 임상시험에서 제미글립틴50mg 1일 1회 투여군에서 3.0% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
이상반응명
이 약 50mg
N=192 (%)
위약
N=96 (%)
증상을 동반한 저혈당(Symptomatic Hypoglycaemia)
11(5.7)
5(5.2)
증상을 동반한 고혈당(Symptomatic Hyperglycaemia)
10(5.2)
6(6.3)
코인두염(Nasopharyngitis)
9(4.7)
2(2.1)
인두염(Pharyngitis)
7(3.6)
1(1.0)
메트포르민 및 다파글리플로진의 병용으로 투여 받은 환자 중 적절히 혈당 조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용 투여한 임상시험에서 1.0% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 6과 같다.
표 6.
메트포르민 및 다파글리플로진과 병용요법 임상시험에서 1.0% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
이상반응명
제미글립틴 50mg
N=159 (%)
위약
N=154 (%)
리파아제 증가(Lipase increased)
4 (2.52%)
2 (1.30%)
만성 위염(Chronic gastritis)
3 (1.89%)
0
어지러움(Dizziness)
3 (1.89%)
1 (0.65%)
요로 감염(Urinary tract infection)
3 (1.89%)
0
기침(Cough)
2 (1.26%)
0
당뇨성 신장 병증(Diabetic nephropathy)
2 (1.26%)
2 (1.30%)
위염(Gastritis)
2 (1.26%)
1 (0.65%)
치은염(Gingivitis)
2 (1.26%)
0
대장 용종(Large intestine polyp)
2 (1.26%)
0
두드러기(Urticaria)
2 (1.26%)
0
소화불량(Dyspepsia)
1 (0.63%)
2 (1.30%)
메트포르민과 다파글리플로진에 제미글립틴 50mg을 1일 1회 52주간 추가 병용투여한 임상시험의 연장기간 (후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중에서 전반 24주 동안에 발생한 이상반응과 비교하여 연장기간에 새롭게 발생한 이상반응 중 2명 (1.30%) 이상에서 보고된 이상반응은 고혈당증 (Hyperglycaemia, 0% vs 1.30%)과 두통 (Headache, 0% vs 1.30%)이었다.
메트포르민염산염
서방성 메트포르민의 위약 대조 단독 요법 시험에서, 설사 및 오심/구토가 메트포르민 치료군의 5% 초과에서 보고되었으며 위약 대조군에서 보다
(설사 9.6% vs 2.6%, 오심/구토 6.5% vs 1.5%).
설사는 서방성 메트포르민 투여 환자의 0.6%에서 시험약의 중단을 유발하였다.
2) 초기 병용요법
24주간 진행된 메트포르민과 초기병용 임상 시험에서 제미글립틴 50mg과 메트포르민을 각각 단독 투여로, 제미글립틴 50mg과 메트포르민을 병용투여로 모두 1일 1회 투여하였다.
3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표7와 같다.
표 7.
메트포르민과 초기 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
이상반응명
제미글립틴 50mg/메트포르민
N=141 (%)
제미글립틴 50mg
N=142 (%)
메트포르민
N=150(%)
소화불량(Dyspepsia)
13 (9.22)
7 (4.93)
10 (6.67)
코인두염(Nasopharyngitis)
12 (8.51)
19 (13.38)
18 (12)
어지럼증(Dizziness)
7 (4.96)
3 (2.11)
1 (0.67)
설사(Diarrhoea)
6 (4.26)
0 (0)
11 (7.33)
이상지질혈증(Dyslipidaemia)
4 (2.84)
7 (4.93)
3 (2)
두통(Headache)
4 (2.84)
5 (3.52)
3(2)
변비(Contipation)
1 (0.71)
5 (3.52)
1 (0.67)
요통(Backpain)
0 (0)
1 (0.7)
8 (5.33)
3) 저혈당
제미글립틴
제미글립틴 50mg 1일 1회로 12주~24주간 진행된 단독요법 임상시험 2건에서 저혈당은 2명(1.59%)이 보고되었고, 24주간 진행된 메트포르민과의 추가 병용요법 임상시험에서 1명(0.71%)이 보고되었다.
제미글립틴 50mg을 1일 1회 메트포르민 최대 2000mg과 초기 병용요법 임상시험에서 저혈당은 3명(2.13%)이 보고되었다.
제미글립틴 50mg 1일 1회로 52주간 투여시 연장기간(후반 28주)동안 보고된 저혈당은 추가 병용요법 임상시험에서 3명(2.7%)이 있었다.
글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자에게 제미글립틴 50mg을 1일 1회 투여한 임상시험에서 저혈당은 10명(9.35%)이 보고되었다.
보고된 저혈당은 대부분 경증이었고 모두 회복되었다.
다파글리플로진 및 메트포르민과의 병용으로 투여로 적절히 혈당 조절이 되지 않는 환자에게 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용 투여한 임상시험에서 저혈당 발생률은 제미글립틴 50mg 투여군에서만 1명(0.63%) 보고되었으며 저혈당 단계는 1단계(주의가 필요한 저혈당, Hypoglycemic alert value)로 임상시험 기간 중 회복되었으며 제미글립틴과 관련은 없었다.
이 시험에 대한 후반 28주 연장시험 기간 동안 제미글립틴50mg을 52주간 추가 병용투여한 군에서 저혈당은 2명 (1.30%)에서 발생하였으며, 각각 1단계 1명(1건)과 2단계(임상적으로 명백한 저혈당, Clinically significant hypoglycemia) 1명(1건)으로 2명 모두 임상시험 기간 중에 회복되었고 제미글립틴 50mg 투여와 관련성은 없었다.
인슐린 단독 또는 메트포르민과 병용투여로 적절히 혈당 조절이 되지 않는 환자에게 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용투여 한 임상시험에서 저혈당 발생률은 제미글립틴 50mg 투여군에서 29명(15.1%), 위약군에서 15명(15.6%)이 보고되었다.
이 중 증상을 동반한(Symptomatic) 저혈당의 발생률은 제미글립틴 50mg 투여군 11명(5.7%), 위약군 5명(5.2%)으로 경증 또는 중등증이었고 모두 회복되었고 대부분 제미글립틴과 관련은 없었다.
24주간 진행된 활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 제미글립틴 25 mg 1일 2회 투여군에서 연장기간(후반 28주) 동안 제미글립틴 50mg 1일 1회로 변경하여 복용한 군에서 과민반응이 2명(1.71%) 보고되었고, 제미글립틴과 관련은 없었다.
5) 췌장염
제미글립틴
유사계열 약물인 Sitagliptin의 임상시험결과 급성 췌장염의 발생율은 100 환자-년수(patient-years)당 0.1이었다(시타글립틴 군에서는 4708 환자-년수 중 4명의 환자에서 보고되었다).
제미글립틴 50mg 1일 1회로 12주~24주간 진행된 단독요법 임상시험 2건에서 알코올성 급성췌장염이 1명(1.59%)이 보고되었고, 제미글립틴과 관련은 없었다.
6) 비타민 B12 농도
메트포르민염산염
메트포르민은 혈청 비타민 B12 농도를 낮출 수 있다.
이 약 투여 환자는 매년 혈액학적 검사를 시행할 것이 권고되며 명백한 이상이 있는 경우 적절하게 조사 및 관리되어야 한다.
7) 수포성 유사천포창
제미글립틴
다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다.
8) 국내 시판 후 조사 결과(제미글립틴타르타르산염(단일제, 경구제))
국내에서 제미글립틴타르타르산염(단일제, 경구제)의 재심사를 위하여 6년 동안 3,036명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.17%(248/3,036명, 총 328건)로 보고되었다.
이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
발현 빈도
기관계
중대한 이상사례 0.36%(11/3,036명, 15건)
드물게
(0.1% 미만)
위장관계 장애
급성췌장염
호흡기계 질환
전신적 질환
피로, 가슴통증
심근, 심내막, 심막, 판막 질환
협심증
투여부위 장애
연조직염
혈소판, 출혈, 응고 장애
두개강내출혈
(0.1% ~ 5% 미만)
전신적 질환
전신쇠약
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
발현 빈도
기관계
예상하지 못한 이상사례 3.66%(111/3,036명, 144건)
예상하지 못한 약물이상반응 0.10%(3/3,036명, 3건)
드물게
(0.1% 미만)
위장관계 장애
위창자내공기참, 급성췌장염, 위궤양, 잇몸부기, 치아질환, 치주염
중추 및 말초신경계 장애
다발신경병증, 감각이상, 눈떨림, 신경통, 척추관협착
호흡기계 질환
피부와 부속기관 장애
발진, 진균피부염, 피부염, 두드러기, 지루성피부염, 피부질환
발진
간 및 담도계 질환
간염, 감마-GT증가, 지방간
대사 및 영양 질환
전해질이상
근육-골격계 장애
골격통, 골다공증, 골관절염, 인대장애
비뇨기계 질환
방광염, 혈중크레아티닌증가, 급성신부전, 단백뇨, 신경인성방광, 요도협착
혈중크레아티닌증가
전신적 질환
청력 및 전정기관 장애
멀미, 상세불명의귀질환, 이명
멀미
시각장애
녹내장, 알레르기결막염
자율신경계 장애
식욕부진
적혈구 장애
빈혈, 엽산결핍, 철결핍빈혈
심근, 심내막, 심막, 판막 질환
협심증
심장박동 장애
두근거림, 부정맥
고혈압악화, 혈압상승
정신 질환
불면증
투여부위 장애
연조직염
혈소판, 출혈, 응고 장애
두개강내출혈, 타박상
내분비 질환
갑상샘염
백혈구, RES 장애
백혈구증가증
생식기능 장애(남성)
양성전립선비대증
생식기능 장애(여성)
불규칙월경
기타 용어
찢긴상처
(0.1% ~ 5% 미만)
위장관계 장애
복통, 위식도역류
호흡기계 질환
기침, 비염, 기관지염
간 및 담도계 질환
ALT증가, AST증가
9) 국내 시판 후 조사 결과(제미글립틴타르타르산염 및 메트포르민염산염(복합제, 경구제))
국내에서 제미글립틴타르타르산염 및 메트포르민염산염(복합제, 경구제)의 재심사를 위하여 624명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.45%(34/624명, 총 43건)로 보고되었다.
이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.