메트포르민 및 시타글립틴 병용 투여로 혈당 조절이 적절히 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 엠파글리플로진 10 mg, 25 mg 또는 그 위약을 1일 1회 병용 투여한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제3상 임상시험이다.
(주시험 24주 이후 위약을 엠파글리플로진 10 mg으로 전환하여 추가 28주 투여)
24주간 치료기 시험기간 동안 엠파글리플로진 또는 위약을 투여한 환자 (총 171명, 이 중 엠파글리플로진 투여군 115명) 중 4.68% (8명/171명, 11건)에서 약물과의 관련성을 배제할 수 없다고 판단된 약물이상반응이 보고되었으며 중대한 이상반응은 2.92% (5명/171명, 6건)에서 보고되었다.
표 1.
기관계
이상반응
엠파글리플로진 10mg
N=57명
명(%)
엠파글리플로진 25mg
N=58명
명(%)
위약
N=56명
명(%)
감염 및 기생충 감염
인플루엔자
1 (1.75)
-
1 (1.79)
비인두염
-
-
2 (3.57)
항문 농양
1 (1.75)
-
-
천공된 충수염
-
1 (1.72)
-
자궁 경부염*
-
-
1 (1.79)
코로나바이러스 감염
-
-
1 (1.79)
중이염
-
-
1 (1.79)
치주염
-
1 (1.72)
-
치아 농양
-
1 (1.72)
-
질 감염*
-
1 (1.72)
-
각종 위장관 장애
소화 불량
2 (3.51)
-
-
복통
-
-
1 (1.79)
상복부 통증
1 (1.75)
-
-
설사
-
-
1 (1.79)
입 건조
-
1 (1.72)
-
알코올성 위염
-
-
1 (1.79)
미란성 위염
-
1 (1.72)
-
토혈
-
-
1 (1.79)
치핵
1 (1.75)
-
-
구역
-
-
1 (1.79)
전신 장애 및 투여 부위 병태
흉통*
-
3 (5.17)
-
무력증*
1 (1.75)
-
-
피로
-
1 (1.72)
-
임상 검사
혈당 증가
-
-
2 (3.57)
체중 감소*
2 (3.51)
-
-
혈중 크레아틴 인산 활성 효소 증가
-
-
1 (1.79)
각종 눈 장애
안검 경련
-
-
1 (1.79)
당뇨성 망막 병증
-
-
1 (1.79)
각막염
-
-
1 (1.79)
유리체 출혈
-
-
1 (1.79)
양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)
방광 이행 세포 암종
(Bladder transitional cell carcinoma)
1 (1.75)
-
-
전립선암
1 (1.75)
-
-
신장 세포 암종
-
1 (1.72)
-
각종 심장 장애
우각 차단
(심장전도장애)
1 (1.75)
-
-
좌심실 비대증
-
-
1 (1.79)
대사 및 영양 장애
고혈당증
-
-
1 (1.79)
저혈당증
-
1 (1.72)
-
생식계 및 유방 장애
외음질 소양증
2 (3.51)
-
-
피부 및 피하 조직 장애
식은땀
-
1 (1.72)
-
피부염
1 (1.75)
-
-
귀 및 미로 장애
체위성 현기증
-
-
1 (1.79)
간담도 장애
담관 폐색
-
1 (1.72)
-
손상, 중독 및 시술 합병증
전완 골절
-
-
1 (1.79)
각종 신경계 장애
두통
-
-
1 (1.79)
각종 정신 장애
불면
-
1 (1.72)
-
신장 및 요로 장애
빈뇨
-
1 (1.72)
-
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
수면 무호흡 증후군
-
1 (1.72)
-
외과적 및 내과적 시술
인공 고정물 제거
-
1 (1.72)
-
* 약물이상반응
메트포르민과 시타글립틴에 엠파글리플로진 10 또는 25 mg을 1일1회 28주간 추가 병용투여한 연장시험기간 (연장기간 24주~52주, 위약군은 엠파글리플로진 10 mg으로 전환 투여) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상인 이상반응은 다음 표 2와 같다.
표 2.
기관계
이상반응
엠파글리플로진10mg →10mg
N=50명(%)
엠파글리플로진25mg →25mg
N=54명(%)
엠파글리플로진 위약 → 10mg
N=53명(%)
각종 위장관 장애
구토
1(2.00)
-
1(1.89)
배변 습관 변화
-
-
1(1.89)
결장염
1(2.00)
-
-
충치
1(2.00)
-
-
설사
-
-
1(1.89)
장염
-
1(1.85)
-
구역
-
-
1(1.89)
감염 및 기생충 감염
비인두염
1(2.00)
-
2(3.77)
코로나바이러스 감염
-
1(1.85)
1(1.89)
헬리코박터 감염
-
-
1(1.89)
외이도염
-
1(1.85)
-
각종 눈 장애
백내장
1(2.00)
-
1(1.89)
경계성 녹내장
-
-
1(1.89)
내분비성 눈 병증
1(2.00)
-
-
각막염
-
1(1.85)
-
근골격 및 결합 조직 장애
관절통
-
1(1.85)
-
요추 척추관 협착
-
-
1(1.89)
척추관 협착
-
-
1(1.89)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
-
-
1(1.89)
호산구성 기관지염
-
1(1.85)
-
구인두 통증
-
-
1(1.89)
손상, 중독 및 시술 합병증
타박상
-
1(1.85)
-
발 골절
-
-
1(1.89)
대사 및 영양 장애
고혈당증
-
-
2(3.77)
각종 신경계 장애
신경 뿌리 병증
1(2.00)
-
-
시상 경색
-
-
1(1.89)
생식계 및 유방 장애
유방 종괴
1(2.00)
-
-
생식기 소양증*
-
-
1(1.89)
피부 및 피하 조직 장애
켈로이드 흉터
-
1(1.85)
-
발진
1(2.00)
-
-
각종 혈관 장애
대동맥류
-
-
1(1.89)
저혈압
-
1(1.85)
-
각종 심장 장애
심실 기외수축
-
-
1(1.89)
선천성, 가족성 및 유전성 장애
아가미 낭
(Branchial Cyst)
-
1(1.85)
-
임상 검사
체중 감소
-
1(1.85)
-
* 약물이상반응
2) 개개 주성분에 대한 추가 정보
본 항에 기재된 정보는 시타글립틴 및 엠파글리플로진 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
(1) 엠파글리플로진
가.
안전성 프로파일의 요약
- 제2형 당뇨병
제2형 당뇨병 환자 15,582명을 대상으로 엠파글리플로진의 안전성이 평가되었다.
엠파글리플로진을 단독요법 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 피오글리타존, DPP-4 저해제 또는 인슐린과의 병용요법으로 엠파글리플로진을 투여한 환자는 10,004명이었다.
EMPA-REG OUTCOMEⓇ 임상연구에 심혈관계 고위험군 환자 7,020명이 엠파글리플로진 10 mg/일(n=2,345명), 엠파글리플로진 25 mg/일(n=2,342) 또는 위약 (n=2,333)을 최대 4.5년동안 투여받았다.
이 연구에서 엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 이미 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.
18주 및 24주간 진행된 6개의 위약대조 임상시험에 참여한 3,534명의 환자 중 위약을 복용한 환자는 1,183명이고 엠파글리플로진 10 mg을 투여받은 환자는 1,185명, 엠파글리플로진 25 mg을 투여받은 환자는 1,166명이었다.
전반적인 이상반응 발생률은 엠파글리플로진군과 위약군이 유사하였다.
가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용했을 때 저혈당이었다.
(다.
특정 이상반응에 대한 설명 항 참조).
- 만성 심부전
EMPEROR 심부전 연구에서 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자 3,726명 및 좌심실 수축기능이 보존된 만성 심부전환자 5,985명이 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받았다.
약 절반의 환자들은 제2형 당뇨병을 가지고 있었다.
EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved 통합연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 체액량 감소였다(엠파글리플로진 10mg: 11.4%, 위약: 9.7%).
- 만성 신장병
EMPA-KIDNEY 연구는 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받은 만성 신장병 환자 6,609명을 포함하였다.
약 44%의 환자들이 제2형 당뇨병을 가지고 있었다.
EMPA-KIDNEY 연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상사례는 통풍(엠파글리플로진 10 mg: 7.0%, 위약: 8.0%) 및 급성 신 손상(엠파글리플로진 10 mg: 2.8%, 위약: 3.5%)이었으며, 위약군에서 더 빈번하게 보고되었다.
엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 연구된 효능·효과 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다.
나.
이상반응 목록
위약 대조 시험에서 엠파글리플로진을 투여한 환자에게서 보고된 이상반응을 기관계(SOC) 및 MedDRA 용어로 분류하여 표 3에 나타내었다.
이상반응은 절대 빈도에 따라 나열하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다
표 3 위약 대조 시험 및 시판 후 경험에서 보고된 이상반응
기관계
드물게
매우 드물게
감염 및 기생충 감염
질모닐리아증, 외음부질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염a
요로 감염a(신우신염 및 요로성패혈증 포함)
회음부 괴저(fournier’s gangrene)
대사 및 영양계
저혈당(설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 시)a
케톤산증
소화기계
변비
피부 및 피하조직계
발진
두드러기, 혈관부종
혈관계
체액량 감소a
신장 및 비뇨기계
배뇨 증가a
배뇨 곤란
간질성 신세뇨 관염
전신 및 투여 부위 이상
갈증
진단검사
혈청 지질 증가
혈중 크레아티닌 증가a,
사구체여과율 감소a ,
헤마토크리트 증가
a 추가 정보는 아래 해당하는 단락 참고
다.
특정 이상반응에 대한 설명
① 저혈당
저혈당의 발생빈도는 각 임상시험에 사용된 기저 요법에 따라 좌우되었다.
엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 저혈당 발생 빈도는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다.
엠파글리플로진을 메트포르민+설포닐우레아 또는 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 저혈당의 발생 빈도가 높았다
(표 4 참조).
EMPEROR 심부전 연구에서 설포닐우레아 또는 인슐린에 병용하였을 때 저혈당의 발생빈도는 유사하게 나타났다
(엠파글리플로진 10mg : 6.5%, 위약 : 6.7%).
주요한 저혈당 (처치가 필요한 사건)
엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민±설포닐우레아, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 주요한 저혈당의 발생 빈도는 위약에 비해 엠파글리플로진에서 높지 않았다.
엠파글리플로진을 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 주요한 저혈당의 발생 빈도가 높았다.
EMPEROR 심부전 연구에서 주요한 저혈당은 당뇨환자에게 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하였을 때 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사한 빈도로 나타났다(엠파글리플로진 10mg : 2.2%, 위약 : 1.9%).
표 4 각 임상시험 및 효능효과 별로 확인된 저혈당의 발생 빈도 (1245.19, 1245.20, 1245.23(met), 1245.23(met+SU), 1245.33.1245.49, 1275.9(lina+met), 1245.25 – TS1)
바터 팽대부의 양성 신생물, 양성 난소 종양, 방광암, 진주종, 위암, 평활근종, 췌장 암종, 직장암, 갑상선암, 자궁 평활근종
각종 정신 장애
불안, 우울증, 수면장애
불안
간담도 장애
급성 담낭염, 자가 면역성간염, 담석증, 간염
귀 및 미로 장애
이통, 체위성 현훈, 현훈
이통, 체위성 현훈
혈액 및 림프계 장애
빈혈, 림프절 병증
빈혈, 림프절 병증
각종 내분비 장애
갑상선 저하증, 갑상선 종괴
(0.1~1% 미만)
각종 위장관 장애
변비, 설사, 소화 불량, 복통, 오심, 위염, 위장관 장애
변비
감염 및 기생충 감염
비인두염, 대상 포진
각종 신경계 장애
어지러움, 두통
어지러움
전신 장애 및 투여 부위 병태
흉부 불편감, 흉통, 무력증
임상 검사
체중 감소
체중 감소
생식계 및 유방 장애
외음질 소양증, 생식기 소양증
외음질 소양증, 생식기 소양증
대사 및 영양 장애
이상 지질 혈증, 고혈당증
근골격 및 결합 조직 장애
등허리 통증
각종 눈 장애
당뇨성 망막 병증, 눈 건조
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침, 호흡 곤란
각종 심장 장애
불안정 협심증
각종 혈관 장애
고혈압
각종 정신 장애
불면
(2) 시타글립틴
① 임상시험
임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 비율을 반영할 수 없다.
시타글립틴의 임상시험에서 시타글립틴을 단독요법 또는 병용요법(메트포르민 또는 피오글리타존 또는 로시글리타존 및 메트포르민)으로 투여한 경우 이상반응 및 저혈당의 발생빈도는 위약에서 보고된 것과 전반적으로 유사하였다.
이상반응에 의해 치료를 중단한 경우도 위약군과 유사하였다.
글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민 병용요법시 시타글립틴 투여군의 이상반응 발생빈도가 위약군보다
높았다
(표 5).
이는 시타글립틴 투여군에서 저혈당 발생빈도가 높았던 것에 일부 기인한다.
이상반응에 의한 치료중단은 위약군과 유사하였다.
18주 및 24주간 진행된 2건의 위약대조 단독요법 연구에 매일 시타글립틴 100 mg 및 200 mg, 위약을 투여한 군이 포함되었다.
5건의 위약대조 추가 병용요법 연구는 각각 메트포르민, 피오글리타존, 로시글리타존 및 메트포르민, 글리메피리드 (±메트포르민), 또는 인슐린 (±메트포르민) 의 안정된 용량에 시타글립틴 100 mg 또는 위약을 매일 병용투여하였다.
이 임상시험들에서 저혈당을 제외하고 인과관계 평가와 관계없이 시타글립틴 100 mg을 18주간 매일 복용한 환자 중 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 표 5와 같다.
저혈당의 발생빈도는 표 7과 같다.
표 5 시타글립틴 단독요법 또는 병용요법(피오글리타존, 또는 로시글리타존 및 메트포르민, 또는 글리메피리드 (±메트포르민))과의 위약대조 임상시험: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 저혈당을 제외한 이상반응†
이상반응
환자수 (%)
단독요법 (18 또는 24주)
시타글립틴 100 mg (443명)
위약 (363명)
비인두염
23 (5.2)
12 (3.3)
피오글리타존과의 병용요법
(24주)
시타글립틴 100 mg + 피오글리타존 (175명)
위약 + 피오글리타존 (178명)
상기도감염
11 (6.3)
6 (3.4)
두통
9 (5.1)
7 (3.9)
로시글리타존 및 메트포르민과의 병용요법 (18주)
시타글립틴 100 mg + 로시글리타존 +
메트포르민 (181명)
위약 + 로시글리타존 +
메트포르민 (97명)
상기도감염
10 (5.5)
5 (5.2)
비인두염
11 (6.1)
4 (4.1)
글리메피리드 (±메트포르민)와의 병용요법 (24주)
시타글립틴 100 mg + 글리메피리드
(± 메트포르민) (222명)
위약 + 글리메피리드
(± 메트포르민) (219명)
비인두염
14 (6.3)
10 (4.6)
두통
13 (5.9)
5 (2.3)
† ITT (Intent-to treat) 피험자군
24주간 시타글립틴과 메트포르민을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 없었다.
24주간 시타글립틴과 안정된 용량의 인슐린 (±메트포르민)을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 저혈당을 제외한 이상반응은 없었다
(저혈당은 표 7 참조).
또 다른 24주간 인슐린 강화 기간 (±메트포르민) 동안 시타글립틴을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 설사였다.(시타글립틴 5.2%; 위약 3.3%)
54주간 시타글립틴과 로시글리타존 및 메트포르민을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은: 상기도감염 (시타글립틴 15.5%, 위약 6.2%), 비인두염 (11.0%, 9.3%), 말초부종 (8.3%, 5.2%) 및 두통 (5.5%, 4.1%) 였다.
2개의 단독요법 임상시험, 메트포르민 추가 병용요법 임상시험 및 피오글리타존 추가 병용요법 임상시험의 종합분석 결과, 시타글립틴을 투여한 환자에서 특정 위장관 이상반응의 발생은 다음과 같다: 복통(시타글립틴 100 mg 2.3%, 위약 2.1%), 구역(시타글립틴 100 mg 1.4%, 위약 0.6%), 설사(시타글립틴 100 mg 3.0%, 위약 2.3%)
24주간 실시된 위약 대조 요인설계 임상시험(factorial trial)에서 시타글립틴과 메트포르민을 초기 병용투여 시 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되거나 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 표 6과 같다.
표 6 시타글립틴과 메트포르민의 초기병용요법: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 시타글립틴 단독투여, 메트포르민 단독투여, 위약보다
빈번히 보고된 이상반응†
이상반응
환자수(%)
위약
(176명)
시타글립틴 100 mg
1일 1회 (179명)
메트포르민
500 또는 1000 mg
1일 2회‡ (364명)
시타글립틴 50 mg 씩 1일 2회 +
메트포르민 500 또는 1000 mg씩
1일 2회‡ (372명)
상기도감염
9 (5.1)
8 (4.5)
19 (5.2)
23 (6.2)
두통
5 (2.8)
2 (1.1)
14 (3.8)
22 (5.9)
† ITT (Intent to treat) 피험자군
‡ 메트포르민 저용량, 고용량을 투여한 환자의 통합자료
시타글립틴의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
췌장염
시타글립틴 100 mg/일 군(N=5429) 또는 이에 상응하는 대조군(활성대조약 또는 위약)(N=4817)에 무작위 배정된 10,246명 환자에 대한 19개 이중맹검 임상시험의 결과를 취합 분석하였을 때, 각 군에서의 급성 췌장염의 발생률은 100 환자-년수(patient-years)당 0.1이었다
(시타글립틴 군에서는 4708 환자-년수 중 4명의 환자에서, 대조군에서는 3942 환자-년수 중 4명의 환자에서 보고됨).
TECOS 심혈관계 안전성 임상시험에서, 급성 췌장염의 발생률은 시타글립틴 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.11(23/7,332명, 25건), 위약 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.06(12/7,339명, 17건)으로 보고되었다.
다국가, 이중맹검, 무작위배정, 위약대조, 병행군 연구로 530명의 아시아인에서 실시된 가교임상시험에서 시타글립틴의 안전성과 유효성이 평가되었으며, 이 중 한국인은 95명이었다.
한국인에서의 시타글립틴의 안전성 프로파일은 위약과 전반적으로 유사하였으며, 이전의 임상시험에서 보고된 결과와 유의한 차이를 나타내지 않았다.
② 시판 후 이상반응
다음은 시타글립틴의 시판 후 추가로 확인된 이상반응이다.
경고 항 참조), 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염(1.
시판 후 사용 중에 스타틴 계열 약물과 복용 시 횡문근융해증이 보고되었다.
(국내 실마리정보 분석·평가 결과)
③ 국내 시판 후 조사결과
- 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 3,453명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.87%(168/3,453명)[232건]로 보고되었고, 이 중 시타글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.56%(54/3,453명) [64건]로 ‘저혈당’ 0.26%(9명/3,453명)[9건], ‘소화불량’, ‘어지러움’이 각 0.12% (4/3,453명)[4건], ‘ALT 증가’, ‘AST 증가’, ‘설사’, ‘구역’, ‘두통’이 각 0.09%(3/3,453명)[3건] 등으로 보고되었다.
중대한 유해사례는 인과관계와 상관없이 0.12% (4/3,453명)[5건]로 ‘폐렴’, ‘당뇨합병증’, ‘대사성산증’, ‘낙상’, ‘심장정지’가 각 0.03%(1/3,453명)[1건]로 나타났고, 이 중 중대한 약물유해반응은 ‘당뇨합병증’ 0.03% (1/3,453명)[1건]로 보고되었다.
예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 3.04%(105/3,453명)[137건]로 보고되었고, ‘소화불량’ 0.32%(11/3,453명)[12건], ‘어지러움’ 0.23%(8/3,453명)[8건], ‘혈중트리글리세라이드 증가’, ‘위염’이 각 0.17%(6/3,453명)[6건] 등이 보고되었고, 이 중 시타글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물 유해반응은 0.93%(32/3,453명) [35건]로 ‘소화불량’, ‘어지러움’이 각 0.12%(4/3,453명)[4건], ‘혈중트리글리세라이드 증가’, ‘저밀도지질단백증가’, ‘고혈당’이 각 0.06%(2/3,453명)[2건] 등의 순으로 보고되었다.
- 시타글립틴에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 의약품에 비해 시타글립틴에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.