이 약을 투여한 환자의 35%에서 중대한 이상반응이 발생하였으며, 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응(2% 이상)은 폐렴(6.3%), 호흡곤란(3.1%), 흉막삼출액(2.8%), 저산소증(2.6%)이었다.
이 약을 투여한 환자의 3.5%에서 폐렴, 폐렴 흡인, 심정지, 급성 심장사, 심부전, 저산소증, 호흡곤란, 호흡부전, 진전, 파종성 혈관내 응고를 포함한 치명적인 이상반응이 발생했으며, 이상반응으로 인해 이 약을 영구 중단 한 환자는 7%였다.
이상반응으로 인해 이 약의 투여를 중단한 환자는 50%였고, 투여 중단의 원인이 된 이상반응 중 2% 이상으로 관찰된 이상반응은 어지러움, 호흡곤란, 근육 약화, 운동실조, 폐렴, 말초신경병증, 빈혈, 구토였다.
기타 부작용
이 약의 안전성은 TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인(연령 중앙값 57세, 범위 18~93세) 환자 426 명의 환자를 대상으로 평가되었으며, ROS1 양성 비소세포폐암(n=320), NTRK1/2/3 양성 고형암(n=104) 또는 기타 고형암(n=2) 환자가 포함되었다.
이들 환자 중 47.7%는 6 개월 이상 노출되었고, 28.2%는 1 년 이상 노출되었다.
영구 중단의 원인이 된 이상반응 중 1% 이상의 특정 이상반응은 관찰되지 않았다.
이상반응으로 인해 이 약의 용량을 감량한 환자는 38%였고, 용량 감량의 원인이 된 이상반응 중 2% 이상으로 관찰된 이상반응은 어지러움, 운동실조, 근육 약화, 말초신경병증, 인지 장애였다.
이 약을 투여한 환자에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응 (20% 이상)은 어지러움, 미각 이상, 말초신경병증, 변비, 호흡 곤란, 피로, 운동 실조, 인지 장애, 근육 약화, 오심이었다.
표 3: TRIDENT-1 임상시험에서 이 약을 투여한 성인 환자에서 발생한 이상반응 (≥10%) (N=426)
이상반응1
모든 등급 %
3등급 이상 %
각종 신경계 장애
어지러움a
65
2.8
미각 이상b
54
0
말초 신경병증c
49
1.4
운동 실조d
28
0.5
인지 장애e
25
0.9
두통f
19
0
각종 위장관 장애
변비
38
0.2
오심
20
0.7
설사
14
0.7
구토
12
1.2
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
호흡 곤란g
30
6
기침h
18
0.2
폐렴i
11
6
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로j
30
1.2
부종k
15
0.5
식욕 감소
11
0.2
근골격 및 결합 조직 장애
근육 쇠약
20
2
근육통l
13
0.7
대사 및 영양 장애
체중 증가
16
3
각종 눈 장애
시력 장애m
12
0.5
1 NCI CTCAE v4.03에 기반함
a 어지러움, 현훈, 자세성 어지러움, 운동성 어지러움, 체위성 현훈 포함
b 미각 이상, 미각 장애, 후각 상실, 미각 감퇴 포함
c 신경통, 말초 신경병증, 말초 감각 신경병증, 이상 감각, 말초 운동 신경병증, 다발신경병증, 감각 이상, 감각 감소, 감각 과민 포함
d 운동 실조, 보행 장애, 균형 장애, 소뇌 운동 실조 및 협응력 이상 포함
e 기억 장애, 주의력 장애, 인지 장애, 혼돈 상태, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 섬망, 의식 변화, 실어증, 망상, 의식 수준 저하, 환각, 정신 상태 변화, 신경학적 부전 포함
f 두통, 편두통, 긴장성 두통 포함
g 호흡 곤란, 운동성 호흡 곤란 포함
h 젖은 기침, 기침, 상기도 기침 증후군 포함
i 폐렴, 흡인성 폐렴, 하기도 감염, 바이러스성 폐렴, 세균성 폐렴, 하기도 감염, 클렙시엘라 폐렴 포함
j 피로, 무력증 포함
k 전신 부종, 안와주위 부종, 국소 부종, 안면 부종, 말초 부종, 부종, 눈 부종, 음낭 부종 포함
l 근육통, 근염, 근골격계 불편감, 근골격계 통증 포함
m 시력 저하, 안구 건조증, 시각 장애, 시야 결손, 백내장, 결막염, 눈 통증, 눈부심, 광과민 반응, 시력 감소, 유리체 부유물, 안검 경련, 색맹, 복시, 눈 혈종, 눈 부기, 눈꺼풀 장애, 눈꺼풀 손상, 눈꺼풀 가려움증, 녹내장, 야맹증, 안과 대상포진 포함
10% 미만에서 관찰된 임상적으로 의미있는 이상반응으로 발열(9.2%) 및 낙상(3.8%)이 관찰되었다.
표 4: 임상시험에서 이 약을 투여한 성인 환자에서 발생한 베이스라인 대비 악화된 실험실적 이상 (≥20%) (N=426)2
실험실적 이상1
모든 등급 %
3등급 이상 %
혈액학
헤모글로빈 감소
79
8.4
림프구 수 감소
43
10
호중구 수 감소
34
9
활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 증가
26
0.3
국제표준화 비율(INR) 증가
24
0
임상 화학
크레아틴 포스포키나아제(CPK) 증가
61
7
감마 글루타밀 전이효소(GGT) 증가
50
13
아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가
41
2.9
알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가
38
3.3
나트륨 증가
33
0.2
알칼리성 인산분해효소(ALP) 증가
29
2.1
포도당 증가
26
2.4
요산 증가
23
12
인산 감소
22
6
칼륨 증가
22
0.7
포도당 감소
20
0.2
1 NCI CTCAE v4.03에 기반함
2 빈도 계산을 위한 분모는 베이스라인 수치와 최소한 하나의 치료 후 수치를 갖는 환자의 수에 따라 233에서 423까지 다양함
1/2상, 공개, 단일군, 다기관, 다중코호트, CARE 연구에서 ALK, ROS1 또는 NTRK1-3 유전자 융합이 있는 소아 환자를 포함하여 진행성 또는 전이성 종양이 있는 38 명의 환자(2세 미만 5명, 2~11세 17명, 12~17세 14명, 18~25세 2명 포함)를 대상으로 이 약의 안전성을 평가하였다.
표 5: CARE 임상시험에서 이 약을 투여받은 소아 환자에서 발생한 이상반응 (N=38)1
모든 등급 %
3등급 이상 %
감염 및 기생충 감염
폐렴
5.3
2.6
혈액 및 림프계 장애
빈혈
50.0
15.8
대사 및 영양 장애
식욕 증가
13.2
0
고칼륨혈증
10.5
0
고요산혈증a
15.8
0
각종 신경계 장애
어지러움
21.1
0
운동 실조b
15.8
0
인지 장애c
10.5
0
이상 감각
13.2
0
수면 장애d
18.4
2.6
두통
31.6
0
미각 이상e
26.3
0
말초 감각 신경병증f
5.3
0
각종 눈 장애
시력 장애g
10.5
0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
호흡 곤란
15.8
2.6
기침
26.3
0
흉막 삼출
5.3
2.6
각종 위장관 장애
오심
28.9
0
구토
21.1
0
변비
39.5
2.6
설사
18.4
5.3
복부 통증
15.8
2.6
구강 이상 감각
7.9
0
근골격 및 결합 조직 장애
골격 골절h
18.4
5.3
관절통
10.5
0
근육통
7.9
0
근육 쇠약
7.9
0
전신 장애 및 투여 부위 병태
발열
26.3
0
피로
36.8
2.6
임상 검사
크레아틴 포스포키나아제 증가
15.8
0
체중 증가
26.3
15.8
림프구 수 감소
18.4
0
백혈구 수 감소
23.7
0
호중구 수 감소
21.1
2.6
아스파르트산 아미노전이효소 증가
23.7
2.6
알칼리성 인산분해효소 증가
13.2
0
손상, 중독 및 시술 합병증
낙상
7.9
0
1 성인 환자 2명 포함
a 고요산혈증, 혈중 요산 증가 포함
b 운동 실조, 보행 장애 포함
c 실어증, 혼란 상태, 기억 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 의식 수준 저하 포함
d 졸음, 불면증, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군 포함
e 미각 이상, 이질통 포함
f 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증 포함
g 시야 흐림, 눈 통증, 동측 반맹, 눈부심, 시각 손상 포함
h 발목 골절, 발 골절, 피로 골절, 종아리 골절, 경골 골절 포함
(1) 중추신경계 이상반응
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 77%에서 어지러움, 운동 실조, 인지 장애를 포함한 광범위한 중추신경계 이상반응이 관찰되었으며, 그 중 3 등급 또는 4 등급의 중추신경계 이상반응은 4.5%에서 관찰되었다.
현훈을 포함하는 어지러움이 65%에서 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 어지러움은 2.8%에서 관찰되었다.
증상 발생까지의 시간 중앙값은 7일(범위: 1일~1.4년)이었다.
어지러움으로 인해 9%에서 일시 중단을, 11%에서 용량 감량을 하였으며, 어지러움으로 인해 이 약을 영구 중단한 환자는 없었다.
보행 장애 및 균형 장애를 포함하는 운동 실조가 28%에서 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 운동 실조는 0.5%에서 관찰되었다.
증상 발생까지의 시간 중앙값은 15일(범위: 1일~1.4년)이었다.
운동 실조로 인해 5%에서 일시 중단을, 8%에서 용량 감량을 하였으며, 1명(0.2%)은 영구 중단하였다.
기억 장애(15%), 주의력 장애(12%) 및 혼돈 상태(2%)를 포함하는 인지 장애가 25%에서 관찰되었으며, 그 중 3등급의 인지 장애는 0.9%에서 관찰되었다.
증상 발생까지의 중앙값은 37일(범위: 1일~1.4년)이었다.
인지 장애로 인해 2%에서 일시 중단을, 2.1%에서 용량 감량을 하였으며, 0.5%는 영구 중단하였다.
기분 장애는 6%에서 관찰되었으며, 그 중 >1%의 기분 장애로 불안(2.6%)이 포함되었다.
1명(0.2%)에서 4 등급의 기분 장애(조증)이 관찰되었다.
기분 장애로 인해 0.2%에서 일시 중단을, 0.2%에서 용량 감량을 하였다.
불면증 및 과수면을 포함하는 수면 장애가 18%에서 관찰되었으며, 그 중 >1%의 수면 장애로 졸음(9%), 불면증(6%), 과수면(1.6%)이 포함되었다.
수면 장애로 인해 0.7%에서 일시 중단을, 0.2%에서 용량 감량을 하였다.
관찰된 중추신경계 이상반응의 발생률은 중추신경계 전이가 있는 환자와 없는 환자 간에 유사하였다.
(2) 간질성 폐질환(ILD)/폐염증
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 3.1%에서 ILD(0.2%) 및 폐염증(2.8%)이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 ILD/폐염증은 1.2%에서 관찰되었다.
증상 발생까지의 시간 중앙값은 45일(범위: 19일~0.9년)이었다.
ILD/폐염증으로 인해 1.4%에서 일시 중단을, 0.5%에서 용량 감량을 하였으며, 1.1%는 영구 중단하였다.
(3) 간독성
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 38%에서 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 증가, 41%에서 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가가 관찰되었으며, 그 중 3 등급 또는 4 등급의 ALT 상승은 3.3%, AST 상승은 2.9%에서 관찰되었다.
ALT/AST 상승 발생까지의 시간 중앙값은 15일(범위: 1일~1.9년)이었다.
ALT/AST 상승으로 인해 2.8%에서 일시 중단을, 1.2%에서 용량 감량을 하였으며, 0.5%는 고빌리루빈혈증으로 일시 중단하였다.
(4) 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 상승 및 근육통
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 13%에서 근육통이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 근육통은 0.7%에서 관찰되었다.
증상 발생까지의 시간 중앙값은 19일(범위: 1일~2년)이었다.
근육통이 CPK 상승과 동시(7일 이내 범위)에 발생한 환자는 3.7%였으며, 1명이 일시 중단하였다.
(5) 고요산혈증
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 5%에서 고요산혈증이 관찰되었으며, 그 중 3 등급 또는 4 등급의 고요산혈증은 0.7%에서 관찰되었다.
기존에 통풍 병력이 없는 1명의 환자는 요산 수치를 낮추는 약물 투여가 필요했다.
(6) 골절
TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 2.3%에서 골절이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 골절은 0.2%에서 관찰되었다.
골절 발생까지의 시간 중앙값은 71일(범위: 31일~1.4년)이었다.
소아 환자를 대상으로 진행 중인 CARE 연구에서 평가 가능한 환자 38명 중 18.4%에서 골절이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 골절은 5.3%에서 관찰되었다.