메트포르민에 엠파글리플로진 추가 병용투여한 임상시험에서 확인된 이상반응을 각 개별 성분의 이상반응과 비교하였을 때 추가적인 이상반응은 없었다.
2) 이상반응 목록
이상반응은 절대 빈도에 따라 나열하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다
표 1 위약 대조 임상시험 및 시판 후 경험에서 보고된 이상반응
기관계
드물게
매우 드물게
빈도 불명
감염
질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염1
요로 감염1
(신우신염 및 요로성패혈증 포함)2
회음부 괴저(fournier's gangrene)2
대사 및 영양
저혈당(설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 시)1
비타민B12 감소 및 결핍
케톤산증2
젖산 산증
혈관계
체액량 감소1
위장관계
구역, 구토, 설사, 복통, 식욕부진
변비
간담도계
간기능검사 이상, 간염
신경계
미각 이상
피부 및 피하조직
두드러기2
홍반
혈관부종2
신장 및 비뇨기계
배뇨 증가1
배뇨 곤란
간질성 신세뇨 관염2
전신 및 투여 부위 이상
갈증
진단검사
혈청 지질 증가
혈중 크레아티닌 증가/
사구체여과율 감소1
헤마토크리트 증가
1추가 정보는 아래 해당하는 단락 참고
2시판 후 경험에서 확인됨
3) 특정 이상반응에 대한 설명
① 저혈당
저혈당의 발생빈도는 각 임상시험에서 사용된 기저 요법에 따라 좌우되었다.
엠파글리플로진을 메트포르민에 대한 추가병용요법, 피오글리타존±메트포르민에 대한 추가병용요법 및 리나글립틴과 메트포르민에 대한 추가병용요법으로 사용했을 때의 저혈당 발생빈도는 위약과 유사한 것으로 나타났다.
엠파글리플로진을 메트포르민+설포닐우레아 또는 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진 투여군에서 저혈당의 발생 빈도가 높았다.(표 2 참조).
주요한 저혈당 (처치가 필요한 사건)
엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민±설포닐우레아, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 주요한 저혈당의 발생빈도는 위약에 비해 높지 않았다.
엠파글리플로진을 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진 투여군에서 주요한 저혈당의 발생빈도가 높았다.
(표 2 참조).
표 2.
임상시험 및 효능·효과 별로 확인된 저혈당 환자 발생빈도(1245.19, 1245.23(met), 1245.23(met+SU), 1245.33, 1245.49, 1276.1, 1276.10, 1275.9(lina+met)and 1245.25 - TS1)
치료군
위약
엠파글리플로진 10 mg
엠파글리플로진 25 mg
메트포르민 병용투여 (1245.23(met)) (24주)
N
206
217
214
저혈당(%)
0.5%
1.8%
1.4%
주요한 저혈당(%)
0%
0%
0%
메트포르민 및 설포닐우레아 병용투여 (1245.23(met+SU)) (24주)
N
225
224
217
저혈당(%)
8.4%
16.1%
11.5%
주요한 저혈당(%)
0%
0%
0%
피오글리타존+/-메트포르민 병용 (1245.19) (24주)
N
165
165
168
저혈당(%)
1.8%
1.2%
2.4%
주요한 저혈당(%)
0%
0%
0%
기저인슐린+/-메트포르민+/-설포닐우레아 병용투여 (1245.33) (18주2/ 78주)
N
170
169
155
저혈당(%)
20.6% / 35.3%
19.5% / 36.1%
28.4% / 36.1%
주요한 저혈당(%)
0% / 0%
0% / 0%
1.3% / 1.3%
MDI 인슐린+/-메트포르민 병용투여 (1245.49) (18주2/ 52주)
N
188
186
189
저혈당(%)
37.2% / 58.0%
39.8% / 51.1%
41.3% / 57.7%
주요한 저혈당(%)
0.5% / 1.6%
0.5% / 1.6%
0.5% / 0.5%
1일 2회 요법 및 1일 1회 요법으로 메트포르민에 추가병용투여 (1276.10) (16주)
위약
엠파글리플로진 10mg(10mg qd 및 5mg bid)
엠파글리플로진 25mg(25mg qd 및
12.5mg bid)
N
107
439
437
저혈당(%)
0.9%
0.5%
0.2%
주요한 저혈당(%)
0%
0%
0%
약물치료경험이 없는 환자에서 메트포르민 병용투여 (1276.13) (24주)
메트포르민 500/1000 mg
1일 2회 투여
엠파글리플로진 10/25 mg
1일 1회 투여
엠파글리플로진 (5/12.5 mg) + 메트포르민 (500/1000 mg) 1일 2회 투여
N
341
339
680
저혈당(%)
0.6%
0.6%
1.0%
주요한 저혈당(%)
0%
0%
0%
메트포르민 및 리나글립틴 병용투여 (1275.9) (24주)4
N
110
112
110
저혈당(%)
0.9%
0.0%
2.7%
주요한 저혈당(%)
0%
0%
0.9%
EMPA REG OUTCOME 임상연구 (1245.25)
N
2333
2345
2342
저혈당(%)
27.9%
28%
27.6%
주요한 저혈당(%)
1.5%
1.4%
1.3%
저혈당 : 혈당 ≤ 70 ml/dL 또는 처치가 필요함
주요한 저혈당 : 처치가 필요한 저혈당
11회 이상 임상시험약을 투여받은 환자 수
2인슐린 기저요법 용량은 초기 18주 동안 안정화되었다.
38개의 치료군: 엠파글리플로진과 (5mg 또는 12.5mg 1일 2회 투여) 메트포르민(500mg 또는 1000mg 1일 2회 투여) 복합 투여군 4개, 엠파글리플로진(10mg 또는 25mg 1일 1회 투여) 또는 메트포르민(500mg 또는 1000mg 1일 2회 투여) 개별 성분 투여군
위약과 유사하게 엠파글리플로진 투여군에서도 만성 또는 재발성 요로감염의 과거 병력이 있는 환자에서 요로감염이 빈번하게 보고되었다.
요로감염의 정도는 위약군과 유사하였다.
위약군에 비해 엠파글리플로진 10 mg 투여군에서는 여성에게서 요로감염이 빈번하게 보고되었으나 엠파글리플로진 25 mg 투여군에서는 그렇지 않았다.
남성에서의 요로감염 발생빈도는 낮았으며 치료군간 유사하였다.
③ 질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염
질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염은 메트포르민에 추가 병용요법으로 위약군과 비교하여 엠파글리플로진 투여군에서 빈번하게 보고되었다(엠파글리플로진 10 mg 4.0%, 엠파글리플로진 25 mg 3.9%, 위약 1.3%) 여성에서는 위약에 비해 엠파글리플로진 투여군에서 빈번하게 보고된 반면, 남성에서는 그 차이가 크지 않았다.
생식기 감염과 동시에 포경/후천성 포경이 발생한 사례가 보고되었다.
④ 배뇨 증가
엠파글리플로진의 작용기전에서 예상된 바와 같이, 배뇨 증가(빈뇨, 다뇨, 야간뇨를 포함하여 평가됨)가 메트포르민에 추가 병용요법으로 위약에 비해서 엠파글리플로진 투여군에서 빈번하게 보고되었다.(엠파글리플로진 10 mg 3.0%, 엠파글리플로진 25 mg 2.9%, 위약 1.4%) 배뇨 증가의 정도는 대부분 경증에서 중등도였다.