이 약은 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 4건의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험(UC-I, UC-II, UC-III, 용량탐색시험UC-V)과 공개라벨 장기 연장 시험(UC-IV)이 수행되었다(‘12.
4건의 폐색전증 사례가 이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서 보고되었으며, 이는 진행성 암환자의 사망 1건을 포함한다.
흔한 부작용
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
1% 이상 더 많이 보고된 흔한 이상반응을 표 4에 나타내었다.
[표 4] 궤양성 대장염의 유지요법 임상시험(UC-III) 중 흔하게 나타난 이상반응*
흔하게
흔하지
기타 부작용
임상시험이 다양한 환경에서 수행되었기 때문에, 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 나타난 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상 환경에서 나타나는 이상반응 비율을 예측할 수 없다.
1) 이상반응
이상반응은 기관계(System Organ Class; SOC)에 따라 표2와 3에 제시되어 있다.
[표 2] 기관계 및 CIOMS 빈도 분류에 따른 이상반응(류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염 통합자료)a
기관계
(≥1/100-<1/10)
(≥1/1,000-<1/100)
드물게
(≥1/10,000-<1/1,000)
감염
폐렴,
인플루엔자,
대상포진,
요로감염,
부비동염,
기관지염,
코인두염,
인두염
결핵,
게실염,
신우신염,
연조직염,
단순포진,
바이러스성 위장염,
바이러스 감염
패혈증,
중추신경계 결핵b,
크립토코쿠스수막염b,
요로성 패혈증,
파종성 결핵,
괴사 근막염b,
세균혈증b,
포도구균혈증b,
폐포자충 폐렴,
폐구균 폐렴b,
세균성 폐렴,
뇌염b,
비정형 미코박테륨 감염b,
미코박테륨아비움복합체 감염b,
거대세포바이러스 감염,
세균성 관절염c
양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함)
비흑색종 피부암d
혈액 및 림프계
빈혈
백혈구감소증,
림프구감소증,
호중구감소증
면역계
약물과민반응e
대사 및 영양
고지혈증
이상지질혈증,
탈수
정신계
불면증
신경계
두통
감각이상
혈관계
고혈압
정맥혈전색전증f
호흡기,
흉부 및 종격
기침
부비동 울혈
위장관
복통,
구토,
설사,
구역,
위염,
소화불량
간∙담도
간지방증
피부 및 피하조직
발진
여드름g
홍반,
가려움
근골격계 및 결합조직
관절통
근골격통증,
관절종창,
힘줄염
전신 및 투여부위
발열,
말초 부종,
피로
검사
감마 글루타밀 전달효소 증가,
혈중 콜레스테롤 증가,
체중 증가,
혈중 크레아틴 인산활성효소 증가
간효소 증가,
아미노전이효소 증가,
간기능 검사 이상,
혈중 크레아티닌 증가,
저밀도지질단백질 증가
손상, 중독 및 수술 후 합병증
인대 염좌,
근육긴장
a 빈도는 제3상 무작위배정 임상시험 통합 자료(시험 A3921133 제외)에 근거하였다.
b 이상반응은 공개라벨 장기 연장 시험에서만 보고되었다.
따라서, 이 이상반응의 빈도는 제3상 무작위배정 임상시험으로 추정되었다.
c 세균성 관절염은 세균성 관절염과 감염관절염의 선호용어(PT)로 두 빈도의 합으로 빈도가 결정되었다.
d 비흑색종 피부암은 2013년에 이상반응으로 확인되었다.
‘비흑색종 피부암’은 선호용어가 아니다: 빈도는 선호용어인 기저세포암 및 피부편평세포암 빈도의 합으로 결정되었다.
e 자발적 보고 자료(혈관부종 및 두드러기 등의 사례가 관찰됨).
일부 사례는 임상시험에서도 관찰되었다.
f 정맥혈전색전증은 폐색전증과 심부정맥혈전증 및 망막 정맥 혈전증을 포함한다.
g 시판 후 확인된 이상반응.
[표 3]e 기관계 및 CIOMS 빈도 분류에 따른 이상반응 (류마티스 관절염 프로그램 - A3921133)a
기관계
(≥1/100-<1/10)
(≥1/1,000-<1/100)
드물게
(≥1/10,000-<1/1,000)
매우 드물게
(<1/10,000)
감염
폐렴,
인플루엔자,
대상포진,
요로감염,
부비동염,
기관지염,
코인두염,
인두염,
결핵
게실염,
신우신염,
연조직염,
단순포진,
바이러스성 위장염,
바이러스 감염,
패혈증,
세균성 관절염b
요로성 패혈증,
파종성 결핵,
폐포자충 폐렴,
세균성 폐렴
세균혈증,
폐구균 폐렴,
거대세포바이러스 감염
양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함)
비흑색종 피부암c
혈액 및 림프계
빈혈,
림프구감소증
백혈구감소증,
호중구감소증
면역계
약물과민반응
대사 및 영양
고지혈증,
이상지질혈증
탈수
정신계
불면증
신경계
두통
감각이상
혈관계
고혈압
정맥혈전색전증d
호흡기,
흉부 및 종격
기침
부비동 울혈
위장관
설사,
구역
복통,
구토,
위염,
소화불량
간∙담도
간지방증
피부 및 피하조직
발진,
여드름f,
홍반,
가려움
근골격계 및 결합조직
관절통
관절종창,
힘줄염
근골격통증
전신 및 투여부위
말초 부종
발열,
피로
검사
혈중 콜레스테롤 증가,
체중 증가,
간효소 증가,
아미노전이효소 증가
감마-글루타밀 전달효소 증가,
혈중 크레아틴 인산활성효소 증가,
간기능 검사 이상,
혈중 크레아티닌 증가,
저밀도지질단백질 증가
손상, 중독 및 수술 후 합병증
인대 염좌,
근육긴장
a심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상 RA 환자를 대상으로 한 대규모 무작위배정 PASS 연구
b 세균성 관절염의 빈도는 세균성 관절염과 감염성 관절염의 선호용어(PT)에 대한 합으로 결정되었다.
c 비흑색종 피부암은 2013년에 이상반응으로 확인되었다.
‘비흑색종 피부암’은 선호용어가 아니다: 빈도는 선호용어인 기저세포암 및 피부편평세포암 빈도의 합으로 결정되었다.
d 정맥혈전색전증 (예: 폐색전증, 심부 정맥 혈전증 및 망막 정맥 혈전증).
e 이 표는 100 환자-년당 발생률 근거이다.
f 시판 후 확인된 이상반응.
2) 궤양성 대장염에 대한 임상시험
전문가를 위한 정보‘ 참조).
유도요법 시험 또는 유지요법 시험 중, 이 약 5 mg 또는 10 mg을 1일 2회 투여받은 환자의 5% 이상에서 보고되고, 위약군보다
1% 이상 더 많이 보고된 이상반응은 코인두염, 콜레스테롤치 상승, 두통, 상기도 감염, 혈액 크레아틴포스포키나아제 증가, 발진, 설사, 대상포진이었다.
<유도요법 임상시험 (UC-I, UC-II, UC-V)>
3건의 유도요법 시험 중, 이 약 10 mg을 1일 2회 투여받은 환자의 2% 이상에서 보고되고, 위약군보다
1% 이상 더 많이 보고된 이상반응은 두통, 코인두염, 콜레스테롤치 상승, 여드름, 혈액 크레아틴포스포키나아제 증가 및 발열이었다.
<유지요법 임상시험 (UC-III)>
이 약 2개 용량 중 어느 한 용량군에서 4% 이상에서 보고되고, 위약군보다
선호용어
이 약 5 mg
1일 2회
이 약 10 mg
1일 2회
위약
N = 198
(%)
N = 196
(%)
N = 198
(%)
코인두염
10
14
6
콜레스테롤치 상승**
5
9
1
두통
9
3
6
상기도 감염
7
6
4
혈액 크레아티닌 포스포키나제 증가
3
7
2
발진
3
6
4
설사
2
5
3
대상포진
1
5
1
위장염
3
4
3
빈혈
4
2
2
구역
1
4
3
* 이 약 2개 용량 중 어느 한 용량군에서 환자의 4% 이상에서 보고되고, 위약군보다
1%이상 더 많이 보고됨
** 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 혈중 콜레스테롤 증가, 이상지질혈증, 혈중 트리글리세리드 증가, 저밀도 지질단백 증가, 저밀도 지질단백 이상 또는 지질 증가를 포함
장기간의 연장시험에서, 악성종양(고형암, 림프종, 비흑색종 피부암 포함)이 이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서 더 빈번하게 관찰되었다.
이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서, 5 mg 1일 2회 투여군과 비교하여 관찰된 용량 의존적 이상반응은 대상포진, 중대한 감염 및 비흑색종 피부암을 포함한다.
• 정맥혈전색전증
완료된 8주의 무작위배정, 위약대조 유도요법 임상시험에서, 토파시티닙 10 mg 1일 2회 및 위약군의 폐색전증 발생률(95% 신뢰구간)은 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 2.22) 및 1.98명(0.05, 11.04)이었고, 심부정맥혈전증의 발생률(95% 신뢰구간)은 각각 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 2.22) 및 1.99명(0.05, 11.07)이었다.
완료된 52주의 무작위배정, 유지요법 임상시험에서, 토파시티닙 5 mg 1일 2회 및 토파시티닙 10 mg 1일 2회 투여군의 폐색전증 발생률(95% 신뢰구간)은 각각 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 2.48) 및 0.00명(0.00, 2.35) 이었고, 심부정맥혈전증의 발생률(95% 신뢰구간)은 각각 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 2.48) 및 0.00명(0.00, 2.35)이었다.
완료된 무작위배정, 대조 임상시험 및 진행 중인 공개라벨 장기 연장시험에서의 노출을 포함하는 장기 안전성 분석에서, 토파시티닙 5 mg 1일 2회 및 토파시티닙 10 mg 1일 2회 투여군의 폐색전증 발생률(95% 신뢰구간)은 각각 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 0.54) 및 0.20명(0.05, 0.52)이었고, 심부정맥혈전증의 발생률(95% 신뢰구간)은 각각 100 환자-년 당 0.00명(0.00, 0.54) 및 0.05명(0.00, 0.28)이었다.
[국내 시판 후 조사결과]
재심사에 따른 궤양성 대장염 환자에 대한 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 107명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 40.19% (43/107명, 총 86건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.