: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
가려움증(일반적인),
흔하지 않게
흔하지 않게
매우 흔하게: >1/10 흔하게: >1/100, <1/10 흔하지 않게: >1/1,000, <1/100 드물게: >1/10,000, <1/1,000 매우 드물게: <1/10,000
흔하게 : 비타민 B12 결핍
일반적 주의 항 참조)
흔하게 : 미각 손상
매우 흔하게 : 오심, 구토, 설사, 복통 및 식욕부진과 같은 위장관 장애(5.
일반적 주의 항 참조)
기타 부작용
1) 로베글리타존/엠파글리플로진/메트포르민 병용요법
메트포르민 및 엠파글리플로진의 병용 투여로 혈당 조절이 적절히 되지 않는 당뇨병 환자를 대상으로 로베글리타존황산염 0.5mg 또는 그 위약을 24주간 1일 1회 병용 투여한 위약대조시험에서 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 446명에서 보고된 약물이상반응은 표 1.과 같다.
24주간의 치료기 시험기간 중 로베글리타존 또는 위약을 투약한 환자 (총 446명, 이 중 로베글리타존 투여군 225명) 중 14.13% (63명, 76건)가 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응이 보고되었으며, 중대한 이상반응은 2.91% (13명, 18건)이 발생하였다.
표 1.
메트포르민과 엠파글리플로진에 로베글리타존을 추가 병용투여한 임상시험에서 주시험 기간(24주) 동안 보고된 약물이상반응
신체기관별
이상반응명
메트포르민≥1000mg/day
엠파글리플로진 10mg
(n=115)
명(%)
엠파글리플로진 25mg
(n=110)
명(%)
엠파글리플로진 10mg or 25mg
(n=221)
명(%)
로베글리타존황산염 0.5mg
위약
각종 위장관 장애
변비
3 (2.61%)
-
2 (0.90%)
소화불량
-
-
3 (1.36%)
만성 위염
-
-
2 (0.90%)
복부 불편감
1 (0.87%)
-
-
복통
-
-
1 (0.45%)
십이지장 궤양
-
-
1 (0.45%)
구역
-
1 (0.91%)
-
매복치아
-
-
1 (0.45%)
근골격 및 결합 조직 장애
관절통
1 (0.87%)
1 (0.91%)
2 (0.90%)
골다공증
2 (1.74%)
-
-
골통증
-
-
1 (0.45%)
척추 내 추간판 장애
-
-
1 (0.45%)
척추 내 추간판 돌출
-
-
1 (0.45%)
근골격 통증
-
-
1 (0.45%)
사지 통증
-
-
1 (0.45%)
척추관 협착
-
1 (0.91%)
-
감염 및 기생충 감염
방광염
1 (0.87%)
1 (0.91%)
1 (0.45%)
비인두염
-
2 (1.82%)
-
피부염 감염
1 (0.87%)
-
-
손발톱 진균증
-
1 (0.91%)
-
중이염
-
-
1 (0.45%)
치주염
1 (0.87%)
-
-
인두염
-
-
1 (0.45%)
각종 신경계 장애
감각 저하
2 (1.74%)
-
1 (0.45%)
뇌경색
-
-
1 (0.45%)
두통
1 (0.87%)
-
-
지각 이상
-
-
1 (0.45%)
피부 및 피하 조직 장애
피부염
-
1 (0.91%)
1 (0.45%)
접촉 피부염
1 (0.87%)
-
-
당뇨성 발
-
-
1 (0.45%)
소양증
-
-
1 (0.45%)
두드러기
-
1 (0.91%)
-
각종 눈 장애
당뇨성 망막 병증
-
-
1 (0.45%)
눈 건조
-
-
1 (0.45%)
눈 염증
1 (0.87%)
-
-
눈 소양증
-
-
1 (0.45%)
포도막염
-
-
1 (0.45%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
안면 부종
1 (0.87%)
1 (0.91%)
-
흉부 불편감
1 (0.87%)
-
-
부종
1 (0.87%)
-
-
말초 부종
1 (0.87%)
-
-
생식계 및 유방 장애
생식기 소양증
1 (0.87%)
-
1 (0.45%)
양성 전립선 과형성
-
1 (0.91%)
-
외음질 소양증
-
-
1 (0.45%)
임상 검사
혈액 갑상선 자극 호르몬 감소
1 (0.87%)
-
-
헬리코박터 시험 양성
-
-
1 (0.45%)
대사 및 영양 장애
통풍
-
-
1 (0.45%)
고혈당증
-
-
1 (0.45%)
신장 및 요로 장애
배뇨 곤란
1 (0.87%)
-
-
절박뇨
-
1 (0.91%)
-
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
-
-
2 (0.90%)
귀 및 미로 장애
청각 저하
-
1 (0.91%)
-
손상, 중독 및 시술 합병증
요골 골절
1 (0.87%)
-
-
각종 혈관 장애
동맥 경화증
-
1 (0.91%)
-
이 연구의 연장연구 (24주~52주, 위약군 로베글리타존황산염 0.5mg 전환 투여) 기간 동안 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 407명에서 보고된 약물이상반응은 다음 표 2.와 같다.
표 2.
메트포르민과 엠파글리플로진에 로베글리타존을 추가 병용투여한 임상시험에서 연장기(24주~52주) 동안 보고된 약물이상반응
신체기관별
이상반응명
메트포르민≥1000mg/day
엠파글리플로진 10mg
(n=109)
명(%)
엠파글리플로진 25mg
(n=102)
명(%)
엠파글리플로진 10mg or 25mg
(n=196)
명(%)
로베글리타존황산염 0.5mg
교차투여군
(위약 → 로베글리타존황산염 0.5mg)
감염 및 기생충 감염
비인두염
1 (0.92%)
-
3 (1.53%)
방광염
-
-
1 (0.51%)
치주염
1 (0.92%)
-
-
망막염
-
1 (0.98%)
-
상기도 감염
-
-
1 (0.51%)
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증
-
1 (0.98%)
1 (0.51%)
관절통
-
-
1 (0.51%)
척추 내 추간판 돌출
1 (0.92%)
-
-
요추 척추관 협착
1 (0.92%)
-
-
근골격성 흉부 통증
1 (0.92%)
-
-
골 감소증
1 (0.92%)
-
-
사지 통증
-
1 (0.98%)
-
회전 근개 증후군
-
-
1 (0.51%)
척추 인대 골화
1 (0.92%)
-
-
각종 위장관 장애
만성 위염
1 (0.92%)
2 (1.96%)
-
소화 불량
2 (1.83%)
-
-
장염
-
-
1 (0.51%)
위 식도 역류 질환
-
1 (0.98%)
-
각종 신경계 장애
어지러움
1 (0.92%)
-
1 (0.51%)
뇌경색
-
1 (0.98%)
-
두통
1 (0.92%)
-
-
감각 저하
1 (0.92%)
-
-
지각 이상
-
-
1 (0.51%)
각종 눈 장애
백내장
-
1 (0.98%)
1 (0.51%)
당뇨성 망막 병증
-
1 (0.98%)
-
복시
-
-
1 (0.51%)
눈 분비물
1 (0.92%)
-
-
녹내장
-
-
1 (0.51%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
부종
1 (0.92%)
-
1 (0.51%)
흉부 불편감
-
-
1 (0.51%)
안면 부종
-
-
1 (0.51%)
말초 부종
-
-
1 (0.51%)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
2 (1.83%)
-
-
천식
1 (0.92%)
-
-
구인두 불편감
-
1 (0.98%)
-
코골이
1 (0.92%)
-
-
임상 검사
혈액 갑상선 자극 호르몬 증가
-
1 (0.98%)
1 (0.51%)
헬리코박터 시험 양성
1 (0.92%)
-
-
대사 및 영양 장애
고혈당증
-
-
2 (1.02%)
각종 심장 장애
두근거림
-
-
1 (0.51%)
귀 및 미로 장애
이명
1 (0.92%)
-
-
각종 내분비 장애
갑상선 종괴
1 (0.92%)
-
-
각종 정신 장애
불안
-
-
1 (0.51%)
우울한 기분
-
-
1 (0.51%)
우울증
-
-
1 (0.51%)
신장 및 요로 장애
신결석증
1 (0.92%)
-
-
각종 혈관 장애
고혈압
1 (0.92%)
-
-
2) 개개 주성분에 대한 추가 정보
본 항에 기재된 정보는 로베글리타존, 엠파글리플로진 및 메트포르민 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
(1) 로베글리타존
① 로베글리타존에 대한 24주 위약대조 단독요법 임상시험 및 24주 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험을 분석하였다.
단독요법 및 메트포르민 병용요법에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 빈도로 보고된 이상반응의 발현율 및 종류는 표 3.과 같다.
표 3.
위약대조 단독요법 임상시험 및 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험에서 로베글리타존 0.5mg을 투여한 군에서 1%이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
이상반응
위약대조 단독요법 임상시험
활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험
위약
N=58 (%)
로베글리타존황산염 0.5mg
N=112 (%)
피오글리타존15mg + 메트포르민
N=125 (%)
로베글리타존황산염 0.5mg + 메트포르민
N=128 (%)
전신 이상
부종
2 (3.45)
7 (6.25)
2 (1.60)
5 (3.91)
두통
2 (3.45)
3 (2.68)
0 (0.00)
0 (0.00)
가슴통증
1 (1.72)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
위장관계 이상
충치
1 (1.72)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
치아질환
1 (1.72)
0 (0.00)
0 (0.00)
2 (1.56)
변비
0 (0.00)
0 (0.00)
2 (1.60)
2 (1.56)
설사
0 (0.00)
1 (0.89)
1 (0.80)
3 (2.34)
가슴쓰림
0 (0.00)
1 (0.89)
0 (0.00)
2 (1.56)
호흡기계 이상
감기
0 (0.00)
6 (5.36)
10 (8.00)
6 (4.69)
상기도감염
3 (5.17)
2 (1.79)
2 (1.60)
2 (1.56)
기침
1 (1.72)
0 (0.00)
0 (0.00)
3 (2.34)
대사 및 영양 이상
고혈당증
4 (6.90)
3 (2.68)
2 (1.60)
1 (0.78)
크레아틴인산활성효소증가
0 (0.00)
3 (2.68)
0 (0.00)
1 (0.78)
갈증
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
피부 및 부속기관 이상
가려움증
1 (1.72)
2 (1.79)
0 (0.00)
2 (1.56)
골격근계 이상
골관절염(관절염)
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
1 (0.78)
근육통
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
골절
0 (0.00)
0 (0.00)
3 (2.40)
3 (2.34)
관절통
0 (0.00)
1 (0.89)
1 (0.80)
3 (2.34)
요로계 이상
혈뇨
3 (5.17)
3 (2.68)
0 (0.00)
0 (0.00)
간 및 담도계 이상
ALT 증가
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
AST 증가
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
지방간
1 (1.72)
1 (0.89)
0 (0.00)
2 (1.56)
중추 및 말초신경계 이상
어지러움
0 (0.00)
3 (2.68)
0 (0.00)
3 (2.34)
감각이상
1 (1.72)
0 (0.00)
0 (0.00)
2 (1.56)
시각이상
당뇨병성망막병증
0 (0.00)
2 (1.79)
2 (1.60)
1 (0.78)
시각이상
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
SECONDARY TERMS
수술적중재
1 (1.72)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
추간판질환
0 (0.00)
0 (0.00)
3 (2.40)
3 (2.34)
심박 이상
두근거림
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
심혈관계 이상
고혈압(혈압상승)
0 (0.00)
1 (0.89)
2 (1.60)
3 (2.34)
적혈구 이상
빈혈(철결핍빈혈포함)
0 (0.00)
3 (2.68)
0 (0.00)
2 (1.56)
방어기전 이상
대상포진
0 (0.00)
2 (1.79)
1 (0.80)
0 (0.00)
생식기능 이상
유방불편감
0 (0.00)
2 (1.79)
0 (0.00)
0 (0.00)
단독요법 52주 연장시험: 52주간 로베글리타존을 단독 투여한 환자(n=64)에서 연장시험기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2%이상에서 발현한 이상반응은 역류성식도염(2명, 3.13%), 치아질환(2명, 3.13%), 상기도감염(5명, 7.81%), 어지러움(2명, 3.13%), 고혈당증(2명, 3.13%)이 있었다.
활성약대조 메트포르민 병용요법 52주 연장시험: 52주간 메트포르민과 로베글리타존 및 활성대조약을 병용투여한 환자에서 연장기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2%이상에서 발현한 이상반응은 다음 표 4.와 같다.
울혈성 심부전 특별조사에서 로베글리타존을 52주 이상 투여한 NYHA class I 또는 II에 해당하는 울혈성 심부전 환자 153명 중 부종 발생은 12.42%(19/153명)로 조사되었으며, 울혈성 심부전으로 인한 입원 및 악화는 추적조사에서 0.68%(1/148명)로 조사되었다.
빈혈 및 간기능 이상 특별조사에서 로베글리타존을 52주 이상 투여한 308명의 환자 중 ALT 증가 및 AST 증가(정상상한치의 2.5배 이상)는 각각 0.32%(1명/308명) 및 0.65%(2/308명)이었으며, 빈혈 발생은 0.32%(1/308명)으로 조사되었다.
이 중 빈혈은 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응으로 보고되었다.
(2) 엠파글리플로진
① 안전성 프로파일의 요약
가.
제2형 당뇨병
제2형 당뇨병 환자 15,582명을 대상으로 엠파글리플로진의 안전성이 평가되었다.
엠파글리플로진을 단독요법 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 피오글리타존, DPP-4 저해제 또는 인슐린과의 병용요법으로 엠파글리플로진을 투여한 환자는 10,004명이었다.
EMPA-REG OUTCOMEⓇ 임상연구에 심혈관계 고위험군 환자 7,020명이 엠파글리플로진 10 mg/일(n=2,345명), 엠파글리플로진 25 mg/일(n=2,342) 또는 위약(n=2,333)을 최대 4.5년동안 투여 받았다.
이 연구에서 엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 이미 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.
18주 및 24주간 진행된 6개의 위약 대조 임상시험에 참여한 3,534명의 환자 중 위약을 복용한 환자는 1,183명이고 엠파글리플로진 10 mg을 투여 받은 환자는 1,185명, 엠파글리플로진 25 mg을 투여 받은 환자는 1,166명이었다.
전반적인 이상반응 발생률은 엠파글리플로진군과 위약군이 유사하였다.
가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용했을 때 저혈당이었다.
(③ 특정 이상반응에 대한 설명 항 참조).
나.
만성 심부전
EMPEROR 심부전 연구에서 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자 3,726명 및 좌심실 수축기능이 보존된 만성 심부전환자 5,985명이 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받았다.
약 절반의 환자들은 제2형 당뇨병을 가지고 있었다.
EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved 통합연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 체액량 감소였다(엠파글리플로진 10mg: 11.4%, 위약: 9.7%).
다.
만성 신장병
EMPA-KIDNEY 연구는 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받은 만성 신장병 환자 6,609명을 포함하였다.
약 44%의 환자들이 제2형 당뇨병을 가지고 있었다.
EMPA-KIDNEY 연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상사례는 통풍(엠파글리플로진 10 mg: 7.0%, 위약: 8.0%) 및 급성 신 손상(엠파글리플로진 10 mg: 2.8%, 위약: 3.5%)이었으며, 위약군에서 더 빈번하게 보고되었다.
엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 연구된 효능·효과 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다.
② 이상반응 목록
위약 대조 시험에서 엠파글리플로진을 투여한 환자에게서 보고된 이상반응을 기관계(SOC) 및 MedDRA 용어로 분류하여 표 5.에 나타내었다.
이상반응은 절대 빈도에 따라 나열하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다
표 5.
위약 대조 시험 및 시판 후 경험에서 보고된 이상반응
기관계
드물게
매우 드물게
감염 및 기생충 감염
질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염a
요로 감염a(신우신염 및 요로성패혈증 포함)
회음부 괴저(fournier’s gangrene)
대사 및 영양계
저혈당(설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 시)a
케톤산증
소화기계
변비
피부 및 피하조직계
발진
두드러기, 혈관부종
혈관계
체액량 감소a
신장 및 비뇨기계
배뇨 증가a
배뇨 곤란
간질성 신세뇨 관염
전신 및 투여 부위 이상
갈증
진단검사
혈청 지질 증가
혈중 크레아티닌 증가a,
사구체여과율 감소a,
헤마토크리트 증가
a 추가 정보는 아래 해당하는 단락 참고
③ 특정 이상반응에 대한 설명
가.
저혈당
저혈당의 발생빈도는 각 임상시험에 사용된 기저 요법에 따라 좌우되었다.
엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 저혈당 발생 빈도는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다.
엠파글리플로진을 메트포르민+설포닐우레아 또는 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 저혈당의 발생 빈도가 높았다
(표 6.
참조).
EMPEROR 심부전 연구에서 설포닐우레아 또는 인슐린에 병용하였을 때 저혈당의 발생빈도는 유사하게 나타났다
(엠파글리플로진 10mg : 6.5%, 위약 : 6.7%).
주요한 저혈당 (처치가 필요한 사건)
엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민±설포닐우레아, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 주요한 저혈당의 발생 빈도는 위약에 비해 엠파글리플로진에서 높지 않았다.
엠파글리플로진을 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 주요한 저혈당의 발생 빈도가 높았다.
EMPEROR 심부전 연구에서 주요한 저혈당은 당뇨환자에게 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하였을 때 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사한 빈도로 나타났다(엠파글리플로진 10mg : 2.2%, 위약 : 1.9%).
표 6.
각 임상시험 및 효능효과 별로 확인된 저혈당의 발생 빈도 (1245.19, 1245.20, 1245.23(met), 1245.23(met+SU), 1245.33.1245.49, 1275.9(lina+met), 1245.25 - TS1)