4주간 이 약 단독요법 임상시험 중 소수의 환자에서 혈액학적 이상이 나타났으나 대개 경증이었고 가역적이었다.
2년간 이 약 유지요법 중 백혈구감소증(5% vs.
2%, 3∼4등급), 호중구감소증(10% vs.
4%, 3∼4등급)이 대조군과 비교하여 더 높은 비율로 보고되었다.
혈소판감소증의 발생률은 낮았으며(<1%, 3∼4등급) 두 치료군간 차이가 없었다.
이 약을 화학요법과 병용투여한 시험에서 치료 코스 중 3∼4등급 백혈구감소증(R-CHOP 88% vs.
CHOP 79%, R-FC 23% vs.
FC 12%), 호중구감소증( R-CVP 24% vs.
CVP 14%/R-CHOP 97% vs.
CHOP 88%, 이전에 치료받은 적이 없는 만성림프구성 백혈병 환자의 경우 R-FC 30% vs.
FC 19%), 범혈구감소증(이전에 치료받은 적이 없는 만성림프구성 백혈병 환자의 경우 R-FC 3% vs.
이 약과 화학요법 병용 시 호중구감소증 발생률이 높았으나 화학요법만 투여 받은 군과 비교 시 높은 감염 발생률과는 관련이 없었으며 이 약과 화학요법을 병용한 투여군에서 호중구감소증이 지속되지는 않았다.
이전에 치료받은 적이 없는 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 시험 결과 이 약과 FC 병용 투여군 (R-FC) 일부 환자에서 지연형 또는 투여 후 늦게 발병하는 호중구감소증이 보고되었다.
빈혈의 발생률에는 차이가 없었다.
만성림프구성 백혈병에 대한 1차 요법 임상시험에서 Binet stage C인 환자는 FC군과 비교했을 때 R-FC군에서 이상반응 발생률이 더 높았다(R-FC 83% vs.
FC 71%).
재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 시험에서 3∼4등급 혈소판 감소증이 R-FC군의 11%, FC군의 9% 환자에서 보고되었다.
일부 환자에서 이 약 마지막 주입 후 4주 이상이 지나서 지연형 호중구감소증이 보고되었다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에 대한 임상시험에서 치료 시작 후 혈청 IgM 치가 일시적으로 상승하였으며 고점도 및 관련 증상을 수반할 수 있다.
일시적인 IgM 상승은 보통 4개월 이내에 적어도 치료 전 수치로 회복되었다.
4) 심혈관계 반응
이 약 단독요법 임상시험에서 심혈관계 반응은 치료 기간 중 18.8%에서 보고되었으며 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 저혈압 및 고혈압이었다.
이 약 주입 중 3∼4등급의 부정맥(심실성 및 심실상성 빈맥 포함) 및 협심증이 보고되었다.
유지요법 중 3∼4등급 심장이상사례의 발생률은 이 약 투여군 및 대조군에서 비슷했다.
심장이상사례는 대조군에서 1% 미만인 것에 비해 이 약 투여군의 3% 환자에서 중대한 이상사례로 보고되었다(심방세동, 심근경색, 좌심실 부전, 심근허혈).
이 약과 화학요법의 병용투여를 평가하는 시험에서 주로 빈맥 및 심방 조동/세동과 같은 심실상 부정맥 위주인 3∼4등급 심부정맥 발현율은 CHOP군(3명, 1.5%)에 비해 R-CHOP군(14명, 6.9%)에서 더 높았다.
여기서 부정맥은 모두 이 약의 점적투여와 관련하여 발생하였거나 발열, 감염증, 급성 심근경색과 같은 질병소인 혹은 호흡기계 및 심혈관계 원 질환에 의한 것들이었다.
기타 심부전, 심근질환 및 관상동맥질환 등의 3∼4등급 심장 질환 발생률은 R-CHOP군과 CHOP군 간에 차이가 없었다.
CLL에 대한 시험에서 3∼4등급의 심장 장애 총 발생률은 일차 요법 시험(R-FC 4%, FC 3%) 및 재발성/불응성 환자를 대상으로 한 시험(R-FC 4%, FC 4%) 모두에서 낮았다.
5) 신경계 반응
치료기간 중 R-CHOP군 환자 4명(2%)이 1차 투약 주기 동안 혈전색전 혈관발작(뇌졸중)을 경험하였는데 모두 심혈관성 위험 인자를 지닌 환자들이었다.
기타 혈전색전증 발현율에 있어서는 치료군 간 차이가 없었다.
반면 CHOP 군 환자 3명(1.5%)이 뇌혈관 이상사례를 나타내었는데 모두 추적기간 중 발생하였다.
CLL에 대한 시험에서 3∼4등급의 신경계 장애 총 발생률은 일차 요법 시험(R-FC 4%, FC 4%) 및 재발성/불응성 환자를 대상으로 한 시험(R-FC 3%, FC 3%) 모두에서 낮았다.
가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)/가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다.
증후 및 증상은 고혈압과 관련이 있거나 없는 경우에서 다음과 같은 시력장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화를 포함하였다.
PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다.
질병, 고혈압, 면역억제치료 및/또는 화학요법 중에 있는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.
6) 위장관계 반응
대부분의 경우 이 약을 화학요법과 병용하여 투여하였다.
7) IgG 수치
재발성/불응성 여포형 림프종에서 이 약 유지요법에 대한 임상시험에서 IgG 중앙값은 대조군 및 이 약 투여군 모두에서 유도요법 후 정상 최저 한계치(lower limit of normal, LLN) 미만(<7 g/L)이었다.
IgG 중앙값은 이 후 대조군에서 LLN 이상으로 증가되었으나 이 약 치료 군에서는 그대로 유지되었다.
LLN 미만의 IgG 수치를 가진 환자의 비율은 이 약 투여군에서 2년 치료기간에 걸쳐 약 60%였고 반면 대조군에서는 감소되었다(2년 후 36%).
8) 하위군
① 이 약 단독요법
- 고령 환자(65세 이상)
전체 이상사례 및 3∼4등급 이상사례의 발생률은 고령 환자와 젊은 환자(65세 미만)에서 유사했다.
- 거대 종양(bulky disease)
거대 종양 환자의 경우 비 거대 종양 환자에 비해 3∼4등급 이상반응 발생률이 더 높았다(25.6% vs.
15.4%).
전체 이상사례의 발생률은 두 군에서 유사했다.
- 재투여
이 약의 재투여 시 전체 이상사례 및 3∼4등급 이상사례가 나타난 환자의 비율은 최초 투여 시와 유사했다.
② 이 약 병용요법
- 고령 환자(65세 이상)
이전에 치료받지 않았거나 재발성/불응성인 만성 림프구성 백혈병에서 3∼4등급 혈액 및 림프계 이상사례의 발생률은 젊은 환자(65세 미만)와 비교했을 때 고령 환자에서 더 높았다.
9) 국내 시판 후 조사결과
- 국내에서 6년 동안 림프종 환자 675명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과 이상사례 발현율은 47.7%(322명/675명, 1,007건)이었고, 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상사례(약물이상반응) 발현율은 37.5%(253명/675명, 720건)이었다.
- 중대한 약물이상반응은 3.9%(26명/675명, 33건)로 발열성호중구감소 14건, 호중구감소 6건, 패혈증, 폐렴 각 2건, 저혈압, 요로감염, 구토, 복막염, 다리부기, 오한, 얼굴마비, 연조직염, 혈소판감소증 각 1건 이었다.
- 예상하지 못한 약물이상반응은 총 26건으로 점막염 9건, 간효소증가 5건, 당뇨병 3건, 연조직염 2건, 간독성작용, 간염독성, 폐포자충감염, 복막염, 혀통증, 상태악화, 주사부위감염 각 1건 이었다.
○ 류마티스 관절염
임상시험에서 3,100명 이상의 환자가 최소 1치료 코스를 투여 받았으며 6개월에서 5년 이상 추적관찰되었다.
약 2,400명의 환자가 2 코스 이상을 투여 받았으며, 1,000명 이상의 환자가 5 코스 이상을 투여 받았다.
이 약의 시판 후 조사 과정 중 수집된 안전성 정보는 이 약의 류마티스 관절염 환자에 대한 임상시험에서 나타난 이상사례 양상을 반영하고 있다.
환자들은 이 약 2 x 1000 mg을 2주 간격으로 분할하여 투여 받았으며 추가로 메토트렉세이트를 투여 받았다(10∼25 mg/week).
메칠프레드니솔론 100 mg 정맥주입 후 이 약을 주입하였으며 환자들은 또한 15일간 경구로 프레드니손을 투여 받았다.
이상사례가 다음 표에 나열되어 있다.
이 약 투여로 인해 발생한 것으로 사료되는 가장 빈번한 이상사례는 주입관련반응이었다.
임상시험에서 주입관련반응(IRR)의 전체 발생률은 1차 주입 시 23%였고 다음 주입이 계속됨에 따라 감소하였다.
류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 나타난 이상반응 이외에, PML 및 혈청병 유사반응이 시판 후 사용경험으로 보고되었다.
류마티스 관절염 환자에게 반복 투여 시 나타난 이상사례 양상은 최초 투여 시와 유사한 것으로 나타났다.
이 약의 1차 투여 후 이상사례의 비율은 최초 6개월간 가장 높았으며 그 후에는 감소하였다.
대부분 주입관련반응(1회 투여 코스 중 가장 빈번함), 류마티스 관절염 악화, 감염이었으며 이들 모두 최초 6개월 간 가장 빈번하게 발생하였다.
2) 주입관련 반응
이 약을 투여한 3,189명의 환자 중 1,135명(36%)은 적어도 1번 이상의 주입관련반응을 경험하였고 3,189명 중 733명(23%)은 이 약의 1차 주입 후 주입관련반응을 경험하였다.
주입관련반응의 발생은 다음 주입이 진행됨에 따라 감소하였다.
임상시험에서 3,189명 중 17명의 환자 (1% 미만)가 중대한 주입관련반응을 경험하였다.
CTC 3등급, 투여중단에 이른 주입관련반응의 비율은 코스가 진행됨에 따라 감소하였고 3 코스 이후에는 드물게 나타났다.
정맥 글루코코르티코이드 전투여 시 주입관련반응의 발생빈도 및 정도가 현저히 감소되었다.
생물의약품 주입 후 중대한 주입관련반응이 발생한 경험이 있는 환자는 제외되었다.
중대한 주입관련반응은 관찰되지 않았다.
3) 감염
임상 시험에서 보고된 감염률은 이 약을 투여받은 환자에서 인년 당 약 0.94건이었다.
감염은 대부분 경미하거나 중등도였으며 대부분 상기도 감염 및 요로감염이었다.
이 약을 반복 코스로 투여한 후 중대한 감염의 비율은 유의하게 높아지지 않았다.
임상시험에서 하기도 감염(폐렴 포함)이 보고되었으나 이 약 투여군에서의 발생률은 대조군과 유사하였다.
시판 후 조사에서, 이 약으로 치료 받은 환자에서 기타 중대한 바이러스 감염이 보고되었으며 일부는 치명적이었다.
이 약을 자가면역질환(류마티스 관절염 및 허가 사항 이외에 전신 홍반성 루푸스, 혈관염을 포함한다) 치료에 사용한 후 치명적인 PML이 보고되었다.
보고된 모든 예에서 기저질환 또는 장기간 면역억제제 또는 화학요법제의 사용을 포함한 PML에 대한 여러 가지 위험인자가 있었다.
화학요법과 병용하여 이 약을 투여 받은 비호지킨 림프종 환자에서, B형 간염 재활성화가 보고되었다.
이 약을 투여 받은 류마티스 관절염 환자에서도 B형 간염 재활성화가 매우 드물게 보고되었다.
4) 심혈관계
이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 심장이상사례가 인년 당 0.013건 발생하였으며 위약 투여군에서도 인년 당 0.013건으로 발생하였다.
5) 신경계 반응
가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)/가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다.
증후 및 증상은 고혈압과 관련이 있거나 없는 경우에서 다음과 같은 시력장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화를 포함하였다.
PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다.
고혈압, 면역억제치료 및/또는 동반된 치료를 받는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.
6) 국내 시판 후 조사결과
- 예상하지 못한 약물이상반응은 총 22건 발생하였으며, 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 총 2건으로 모두 패혈성 관절염이었다.
중대하지 않았으나 예상하지 못한 약물이상반응은 총 20건으로 대상포진 4건, 백혈구감소증, 상복부불쾌감, 가슴불쾌, 부비동염 각 2건, 패혈성관절염, 오심, 가슴긴장감, 오한, 인플루엔자양증상, 흉통, 기침, 숨참 각 1건 이었다.
7) 실험실 수치 이상
- 이 약을 투여 받은 류마티스 관절염 환자에서 저감마글로불린혈증(IgG 또는 IgM 수치가 정상범위의 하위 한계보다
낮음)이 관찰되었다.
낮은 수치의 IgG 또는 IgM이 관찰된 후에도 전반적인 감염 또는 중대한 감염의 발생 비율은 증가하지 않았다.
- 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약의 초회 코스 투여 후에 이 약과 연관성이 있는 호중성구감소증이 관찰되었다.
대부분 일시적이었고 경증∼중등도였으며, 이 약 투여 후 몇 개월이 지난 이후에도 호중구감소증이 발생할 수 있다.
따라서 호중구감소증은 초회 코스 투여에 대한 이상반응으로 고려될 수 있다.
이 약 투여 후 호중구감소증 발생까지의 시간은 가변적이다.
임상시험에서, 호중구감소증은 관찰된 중대한 감염의 증가와는 연관성이 없었으며 대부분의 시험대상자는 호중구감소증이 발생한 후에도 이 약의 추가 코스 투여를 지속하였다.
○ 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염(MPA)
- 성인
유도 요법:
임상시험에서 99명의 환자가 유도 요법을 위해 이 약(주 1회 375 mg/m2 용량으로 4주간 투여) 및 글루코코르티코이드를 투여 받았다.
표 3.
이상사례
이 약 투여군
(n =99)
사이클로포스파미드 (n=98)
감염
감염a
61 (61.6%)
46 (46.9%)
위장관계
구역
설사
18 (18.2%)
17 (17.2%)
20 (20.4%)
12 (12.2%)
신경계
두통
17 (17.2%)
19 (19.4%)
근골격계 및 결합 조직
근육 연축
관절통
17 (17.2%)
13 (13.1%)
15 (15.3%)
9 (9.2%)
혈액 및 림프계
빈혈
백혈구감소증
16 (16.2%)
10 (10.1%)
20 (20.4%)
26 (26.5%)
전신 및 주사부위
말초 부종
피로
16 (16.2%)
13 (13.1%)
6 (6.1%)
21 (21.4%)
정신계
불면증
14 (14.1%)
12 (12.2%)
검사 수치
ALT 상승
13 (13.1%)
15 (15.3%)
호흡기, 흉부 및 종격
기침
코피
13 (13.1%)
11 (11.1%)
10 (10.1%)
11 (11.2%)
6 (6.1%)
11 (11.2%)
혈관
고혈압
12 (12.1%)
5 (5.1%)
부상, 중독, 합병증
주입관련반응b
12 (12.1%)
11 (11.2%)
피부 및 피하조직
발진
10 (10.1%)
17 (17.3%)
* 본 임상 디자인에 따르면, 의학적 판단에 따라 교차 치료가 허용되었으며 각 치료군의 13명 시험대상자는 6개월간의 임상연구 기간 내 2차 치료를 받았다.
유지 요법 :
새롭게 보고된 이상사례는 없었으며 안전성 프로파일은 기존에 알려진 것과 일치하였다.
전반적으로 이 약 치료군의 4%가 치료 중단으로 이어진 이상사례를 경험하였다.
대부분의 이상사례는 경도에서 중등도였다.
치명적인 이상사례를 겪은 환자는 없었다.
약물이상반응은 이 약 치료군에서 10% 이상 발생한 모든 이상사례에 해당하였다.
장기 추적 결과 :
(평균 8회 주입, 1~28회 범위) 전반적인 안전성 프로파일은 이미 확립된 이 약의 안전성 프로파일과 일치하였다.
새로운 약물이상반응은 보고되지 않았다.
1) 주입관련반응
임상시험에서 주입관련반응(IRR)은 주입 후 24시간 이내에 발생한 이상사례 중 연구자가 주입과 연관된 것으로 판단한 이상사례로 정의된다.
성인 환자의 유도 요법 임상 시험에서 이 약을 투여한 99명의 환자 중 12명(12%)은 적어도 1번 이상의 주입관련반응을 경험하였으며 모두 CTC 1등급 또는 2등급이었다.
성인 환자의 유지요법 임상시험에서 이 약을 투여 받은 57명 중 7명(12%)의 환자가 주입관련반응을 보고하였다.
2) 감염
성인 환자의 유도요법 임상시험에서 전체적인 감염 발생률은 100인년당 210건인 것으로 나타났다(95% 신뢰구간 100인년 당 173∼256건).
감염은 거의 경증∼중등도였으며 대부분 상기도감염, 대상포진, 요로감염이었다.
성인 환자의 유지요법 임상시험에서 이 약 투여군 57명 중 30명(53%)의 환자와 아자티오프린 투여군 58명 중 33명(57%)의 환자에서 감염이 보고됬다.
두 군에서 모든 등급의 감염 빈도는 유사하였다.
시판 후 조사에서, 이 약으로 치료 받은 환자에서 기타 중대한 바이러스 감염이 보고되었으며 일부는 치명적이었다.
3) 악성종양
성인환자의 유도요법 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 악성종양의 발생은 100인년 당 2.05건으로 나타났다.
이러한 결과는 표준화된 발생률을 기초로 했을 때 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염(MPA) 환자에서 이전에 보고된 비율과 유사하였다.
4) 신경계 반응
가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)/가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다.
증후 및 증상은 고혈압과 관련이 있거나 없는 경우에서 다음과 같은 시력장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화를 포함하였다.
PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다.
고혈압, 면역억제치료 및/또는 동반된 치료를 받는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.
5) 실험실 수치 이상
- 이 약을 투여 받은 성인 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염(MPA) 환자에서 저감마글로불린혈증(IgA, IgG 또는 IgM 수치가 정상범위의 하위 한계 보다
낮음)이 관찰되었다.
낮은 수치의 IgA, IgG 또는 IgM이 발생한 시험대상자에서 전반적인 감염 또는 중대한 감염의 발생 비율은 증가하지 않았다.
- 성인 환자의 유도요법 치료 시작 시 면역글로불린 수치가 정상이었던 환자 중에서 6개월 시점의 IgA, IgG, IgM 수치가 낮은 환자 비율은 이 약 투여군에서 각각 27%, 58%, 51%이었고, 사이클로포스파미드 투여군에서 각각 25%, 50%, 46%로 나타났다.
성인 환자의 유지 요법 임상 시험에서 두 치료군에서 임상적으로 유의한 차이와 총 면역글로불린, IgG, IgM, IgA 수치의 감소는 관찰되지 않았다.
- 성인 환자의 유도요법 임상 시험에서 이 약 투여군(단회 코스)의 24%, 사이클로포스파미드 투여군의 23%에서 CTC 3등급 이상의 호중구감소증이 발생하였다.
호중성구감소증은 이 약 투여군에서 관찰된 중대한 감염의 증가와는 연관성이 없었다.
성인 환자의 유지요법 임상시험에서 모든 등급 호중구감소증 발생 빈도는 이 약 투여군에서 0%, 아자티오프린 투여군에서 5%였다.