중증의 혈소판 감소증 발생 사례는 없었으며, 경미한 혈소판 감소증의 비율은 1%였고 대조군에서도 1%였다.
임상시험에서 이 약의 투여중지를 요하는 아나필락시스나 담마진이 나타난 환자는 없었지만, 시판후 조사에서 아나필락시스가 보고되었다(3.
전신: 급성 혹은 중증의 혈소판수 감소와 관련된 오한, 미열 또는 출혈 합병증(3.
과민반응: 아나필락시스 반응을 포함한 중증의 알러지 반응.
일부 환자의 경우는 중증의 혈소판 감소증(혈소판수<10,000/mm3)과 관련이 있었다.
흔한 부작용
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
일반적 장애 및 투여부위 상태
: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않은 빈도(활용한 정보로부터 추산이 불가능함).
헤파린, 아스피린 그리고 다른 항혈소판제(클로피도그렐)와 이 약을 병용 투여하였을 때 약물과 관련되어 가장 흔하게 보고된 이상반응은 출혈(대부분의 경우 연구자가 울혈 또는 경미한 출혈로 보고한 것)이었다.
기타 부작용
기관계 분류
신경계 장애
두통
어지러움
심장 장애
서맥, 관상동맥 박리
근육장애
하지통
혈관 장애
혈종
호흡계, 흉곽 및 종격동 장애
객혈, 비출혈
위장 장애
구역
구강 출혈, 잇몸 출혈
위장 출혈, 토혈증
피부 및 피하조직 장애
반상출혈
발한
신장 및 비뇨기계 장애
혈뇨
부종/종창, 발열, 골반통, 혈관미주신경반응
손상, 중독 및 절차상 합병증
수술 후 출혈
혈관 천공 부위 출혈
조사
변 또는 뇨에서의 잠재 출혈
헤마토크리트 및 헤모글로빈의 감소, PLC <90,000/mm3
PLC <50,000/mm3
제 2상, 제 3상 임상시험에서 보고된 이상반응은 아래의 표에 기재한 바와 같다.
기관계 분류 내에서 이상반응은 아래와 같은 빈도 순으로 기재되었다
1) 출혈
PRISM-PLUS와 RESTORE (Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis) 임상시험에서 TIMI 기준을 사용하여 조사한 대출혈(major bleeding)과 소출혈(minor bleeding)의 발생률은 아래와 같다.
PRISM-PLUS*
(불안정형협심증/비Q파심근경색증 임상시험)
RESTORE*
(혈관성형술/죽상반절제술 임상시험)
출혈
아그라스타트**+헤파린***
(n=773) %(n)
헤파린***
(n=797) %(n)
아그라스타트†+헤파린††
(n=1071) %(n)
헤파린††
(n=1070) %(n)
대출혈
(major bleeding)
(TIMI 기준) ∫
1.4(11)
0.8(6)
2.2(24)
1.6(17)
소출혈
(minor bleeding)
( TIMI 기준) §
10.5(81)
8.0(64)
12.0(129)
6.3(67)
수혈
4.0(31)
2.8(22)
4.3(46)
2.5(27)
* 투여금기인 경우를 제외하고 아스피린을 투여하였다.
** 초기주입용량 0.4㎍/kg/min ; 유지용량 0.10㎍/kg/min.
*** 대조군에 비해 약 2배의 APTT(Activated Partial Thromboplastin Time)를 유지하기 위해 5000 U 일시정맥주입후 1000 U/hr 속도로 점적주입
† 10㎍/kg 일시정맥주입 후 0.15㎍/kg/min 로 유지
†† 10,000U(70kg 미만인 환자는 150U/kg)를 일시정맥주입후 시술중의 ACT(Activated Clotting Time)를 대략 300-400초로 유지하기 위하여 계속해서 투여한다.
∫ 출혈부위가 확인되거나 또는 확인되지않은 상태에서 헤모글로빈 감소가 50g/L를 초과하는 경우, 두개골내 출혈 또는 심낭압전이 있는 경우
§ 확인된 출혈부위에서의 출혈이 있으면서 헤모글로빈 감소가 30g/L 이상, 육안으로 확인되는 혈뇨, 토혈 또는 객혈이 있는 경우
PRISM-PLUS시험에서는 이 약 및 헤파린 병용투여군이나 헤파린대조군에서 두개골내 출혈이 보고된 바 없다.
RESTORE시험에서 보고된 두개골내 출혈 발생율은 이 약 및 헤파린 병용투여군에서는 0.1%, 헤파린 대조군에서는 0.3%였다.
PRISM-PLUS시험에서, 후복막강출혈의 발생률은 이 약 및 헤파린 병용투여군, 헤파린대조군에서 각각 0.0%, 0.1%였다.
RESTORE시험에서 보고된 후복막강출혈의 발생율은 이 약 및 헤파린 병용투여군, 헤파린 대조군에서 각각 0.6%, 0.3%였다.
PRISM-PLUS시험의 이 약 및 헤파린 병용투여군에서 보고된 위장관, 비뇨기계의 TIMI기준에 의한 대출혈(major bleeding) 발생률은 각각 0.1%와 0.1%였다.
RESTORE시험에서는 각각 0.2%와 0.0%였다.
PRISM-PLUS시험에서 경피적관상동맥성형술을 받은 환자에서의 TIMI 대출혈(major bleeding) 발생률은 아래와 같다.
아그라스타트+헤파린
헤파린
N
%
N
%
시술전
2/773
0.3
1/797
0.1
관동맥조영술후
9/697
1.3
5/708
0.7
PTCA후
6/239
2.5
5/236
2.2
아그라스타트+헤파린
헤파린
N
%
N
%
PRISM-PLUS
5/29
17.2
11/31
35.4
RESTORE
3/12
25.0
6/16
37.5
PRISM-PLUS와 RESTORE 시험에서 관상동맥 우회로술(CABG)를 시행받은 환자중 이 약 투여중지 후 1일 이내 TIMI 대출혈(major bleeding)(몇몇 경우에서는 실제 출혈이라기 보다는 혈액희석 때문이었을 수도 있다) 발생률은 아래와 같다.
ADVANCE (The Additive Value of Tirofiban Administered with the High-Dose Bolus in the Prevention of Ischemic Complications during High-Risk Coronary Angioplasty) 시험의 자료에서 출혈 발생 건수는 낮았고 위약 투여 대조군에 비교하였을 때 유의하게 증가하지 않았다.
두 군에서 모두 TIMI 대출혈(major bleeding)과 수혈은 없었다.
이 약 25㎍/kg 용량 일시정맥주입(bolus) 요법을 사용하였을 때 TIMI 소출혈(minor bleeding) 발생률은 4%였고 대조군에서는 1%였다(p=0.19).
이 약과 헤파린을 병용투여 받거나 헤파린만을 투여받은 여성 및 고령 환자에서의 출혈합병증 발생률은 남성 및 젊은 환자에 비해 높았다.
이 약과 헤파린을 병용투여받은 환자에서의 출혈위험증가는 연령 및 성별에 관계없이 헤파린 단독투여군에서와 유사하였다.
이러한 환자에 대한 용량조절은 권장되지 않는다(용법용량 참조).
2) 임상검사치에의 영향
이 약과 헤파린을 병용투여받은 환자에서 가장 빈번히 관찰된 임상검사적 이상반응은 출혈과 관련된 것이었다.
이 약 투여군에서 헤모글로빈(2.1%)과 헤마토크리트(2.2%)가 헤파린군(각각 3.1%, 2.6%)에 비해 감소한 것으로 관찰되었다.
또한, 이 약 투여군에서 뇨와 변에서 잠혈이 각각 10.7%와 18.3%로 헤파린군(각각 7.8%, 12.2%)에 비해 증가된 것으로 관찰되었다.
헤파린과 이 약을 투여받은 환자들의 혈소판수가 대조군에 비해 감소한 것으로 생각된다.
혈소판 감소는 이 약의 투여를 중지한 후 정상으로 회복되었다.
혈소판이 90,000/mm3 미만으로 감소한 환자의 비율은 1.5%였고, 이에 비해 헤파린 단독투여군에서는 0.6%였다.
혈소판이 50,000/mm3 미만으로 감소한 환자의 비율은 0.3%였고, 이에 비해 헤파린 단독투여군에서는 0.1%였다.
혈소판 감소증이 발생한 병력이 없는 환자에게 GP IIb/IIIa 수용체 길항제를 재투여할 때 혈소판수가 감소되는 것으로 관찰되었다.
3) 출혈이외의 이상반응
이 약과 헤파린을 병용투여 하였을 때 약물투여와 관련가능성이 있으면서 1%이상에서 보고된 출혈이외의 기타 이상반응으로는 오심, 발열, 두통 등이 있었는데 이는 헤파린군에서도 유사한 발현율로 보고되었다.
임상시험결과, 인종/고혈압 유무/당뇨병 유무/고콜레스테롤혈증 유무에 관계없이 이상반응 발현율은 전반적으로 유사하였다.
출혈이외 이상반응의 전체적인 발현율은 남성환자에 비해 여성환자에서 높았고 젊은환자에 비해 고령 환자에서 높았다.
그러나, 이 약 및 헤파린 병용투여군, 헤파린 단독투여군사이의 출혈이외 이상반응의 발생률은 비슷하였다
(3.
1) 출혈 참조).
4) 알러지 반응/재투여
5)시판후 조사에서 보고된 이상반응 참조).
이 약에 대한 항체 생성과 관련된 자료는 없다.
5) 시판후 조사에서 보고된 이상반응
출혈: 두개내출혈, 복막후출혈, 심낭출혈, 폐(폐포)출혈, 척추-경막외혈종.
치명적인 출혈사례가 보고되었다.
2) 임상검사치에의 영향 참조).
이런 이상반응은 최초 치료시 및 재투여시 이 약을 주입하는 첫 날에 관찰되었다.
6) 국내 시판 후 조사
① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 797명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 4.3%(34명/797명, 63건)로 보고되었다.
② 국내 재심사기간 동안 발생한 중대한 유해사례로는 심근경색 (1.1%), 심인성 쇽 (0.9%), 심부전 (0.9%), 신부전 (0.2%), 급성심실세동, 관상동맥혈전, 뇌경색, 협심증, 심장사, 심실부정맥 (각 0.1%) 등이었다.
③ 국내 재심사기간 동안 발생한 예상하지 못한 유해사례로는 심근경색 (1.1%), 심인성 쇽 (1.0%), 심부전 (0.9%), ALT 상승, 신부전 (각 0.2%), AST 상승, 협심증, 급성심실세동, 심실부정맥, 심장사, 설사, 담마진, 뇌경색, 관상동맥혈전 (각 0.1%)등이었으며, 이 중 AST 상승, ALT 상승, 담마진 (각 0.1%)등은 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응으로 조사되었다.