소아환자(6세에서 18세 미만)에서 이 약의 안전성 프로파일은 일반적으로 성인에서 이 약의 임상시험에서 관찰된 것과 유사하였다.
소아환자에서 보고된 가장 흔한 Grade 2-4 이상반응(≥5%, 인과관계와 상관없이)은 기침(21%), 발열(18%), 황달/공막의 황달(sclerotic icterus)(15%), 발열(14%), 구토(12%), 설사(9%), 두통(8%), 말초부종(7%), 사지동통(6%), 코막힘(6%), 구인두통(6%), 쌕쌕거림(6%), 그리고 콧물(6%).
소아환자에서 가장 흔한 Grade 3-4 실험실 이상은 총빌리루빈의 상승(≥3.2mg/dl, 58%), 호중구감소증(9%), 그리고 저혈당(4%)이었다.
기타 부작용
1) 성인에서의 임상 시험 경험
치료 경험이 없는 성인에서의 이 약 안전성 프로파일은 임상시험에서 1625명의 HIV-1 감염 환자를 근거로 하고 있다.
536명의 환자들은 이 약 300mg과 리토나비르 100mg을 복용하였으며 1089명의 환자들은 이 약 400mg 또는 그 이상을 복용하였다
(리토나비르는 복용하지 않음).
가장 빈번하게 나타난 이상반응은 구역, 황달/공막 황달, 및 발진이었다.
표2.
96 주c
이 약 300mg / 리토나비르 100mg 하루 한번 + 테노포비르 + 엠트리시타빈d
(n=441)
96주c
로피나비르 400mg / 리토나비르 100mg 하루 두 번 + 테노포비르 + 엠트리시타빈d
(n=437)
소화기계
오심
황달/공막황달
4%
5%
8%
*
설사
2%
12%
피부 및 부속기계
발진
3%
2%
* 이 치료군에서는 보고되지 않았다.
a 치료 처방과의 possible, probable, certain, 또는 unknown relationship 증례 포함
b 이 약 포함 처방에 근거
c 치료기간 중간값
d fixed dose combination 사용: 300mg 테노포비르, 200mg 엠트리시타빈 1일 1회
표3.
Study AI424-034
Study AI424-007, -008
64 주c
이 약 400 mg 1일 1회 +
라미부딘 +
지도부딘e
(n=404)
64 주c
에파비렌즈 600 mg 1일 1회
+
라미부딘 +
지도부딘e
(n=401)
120 주c,d
이 약
400 mg 1일 1회 + 스타부딘+
라미부딘 또는 디다노신
(n=279)
73 주c,d
넬피나비르 750 mg
1일 3회 또는 1250 mg 1일 2회 + 스타부딘 +
라미부딘 또는 디다노신
(n=191)
전신
두통
6%
6%
1%
2%
소화기계
오심
14%
12%
6%
4%
황달/공막황달
7%
*
7%
*
구토
4%
7%
3%
3%
복통
4%
5%
4%
2%
설사
1%
2%
3%
16%
신경계
불면
3%
3%
<1%
*
현기증
2%
7%
<1%
*
말초신경증상
<1%
1%
4%
3%
피부 및 부속기계
발진
7%
10%
5%
1%
* 이 치료군에서는 보고되지 않았다.
a 치료 처방과의 possible, probable, certain, 또는 unknown relationship 증례 포함
b 이 약 포함 처방에 근거
c 치료기간 중간값
d 장기 추적 관찰 포함
e fixed dose combination 사용 : 150mg 라미부딘, 300mg 지도부딘 1일 2회
치료 경험이 있는 성인에서의 이 약 안전성 프로파일은 임상시험에서 119명의 HIV-1 감염 환자를 근거로 하고 있다.
가장 빈번하게 나타난 이상반응은 황달/공막 황달 및 근육통이었다.
표4.
48 주c
이 약 / 리토나비르 300/100mg 하루 한번 + 테노포비르 + NRTI
(n=119)
48주c
로피나비르 / 리토나비르 400/100mg 하루 두 번d + 테노포비르 + NRTI
(n=118)
전신
발열
2%
*
소화기계
황달/공막황달
9%
*
설사
3%
11%
구토
3%
2%
신경계
우울증
2%
<1%
근골격계
관절통
4%
*
* 이 치료군에서는 보고되지 않았다.
a 치료 처방과의 possible, probable, certain, 또는 unknown relationship 증례 포함
b 이 약 포함 처방에 근거
c 치료기간 중간값
d fixed dose combination 사용
③ 치료경험이 없는 환자에서의 임상검사치 이상
치료경험이 없는 성인환자가 이 약 (아타자나비르황산염) 300mg과 리토나비르 100mg 또는 이 약 400mg (리토나비르와 병용하지 않음)을 포함하여 병용치료를 받고 3-4등급의 임상검사치 이상을 나타낸 백분율을 표5와 6에 각각 나타냈다.
표5.
치료경험이 없는 성인환자의 2% 이상에서 보고된 3-4등급의 임상검사치 이상a, AI424-138
96주b
이 약 300mg / 리토나비르 100mg 하루 한번 + 테노포비르 + 엠트리시타빈d
(n=441)
96주b
로피나비르 400mg / 리토나비르 100mg 하루 두 번 + 테노포비르 + 엠트리시타빈d
(n=437)
수치
한계c
화학적
최고
SGOT/AST
≥5.1xULN
3%
1%
SGPT/ALT
≥5.1xULN
3%
2%
총빌리루빈
≥2.6xULN
44%
<1%
리파제
≥2.1xULN
2%
2%
크레아틴키나제
≥5.1xULN
8%
7%
총콜레스테롤
≥240mg/dL
11%
25%
혈액학
최저
호중구
<750cells/mm3
5%
2%
a 이 약 포함 요법에 근거
b 치료기간의 중간값
c ULN : 정상상한치
d fixed dose combination 사용: 300mg 테노포비르, 200mg 엠트리시타빈 1일 1회
표 6.
치료경험이 없는 성인환자의 2% 이상에서 보고된 3-4등급의 임상검사치 이상a, Studies AI424-034, AI424-007, 및 AI424-008
AI424-034
AI424-007, -008
수치
한계d
64 주b
이 약 400 mg
1일 1회 +
라미부딘 +
지도부딘e
(n=404)
64 주b
에파비렌즈 600 mg
1일 1회 +
라미부딘 +
지도부딘e
(n=401)
120 주b,c
이 약 400 mg 1일 1회 + 스타부딘 + 라미부딘 또는 + 스타부딘 + 디다노신 (n=279)
73 주b,c
넬피나비르 750 mg
1일 3회 또는 1250 mg 1일 2회 + 스타부딘 + 라미부딘 또는 +
스타부딘 + 디다노신 (n=191)
화학적
최고
SGOT/AST
≥5.1xULN
2%
2%
7%
5%
SGPT/ALT
≥5.1xULN
4%
3%
9%
7%
총빌리루빈
≥2.6xULN
35%
<1%
47%
3%
아밀라제
≥2.1xULN
*
*
14%
10%
리파제
≥2.1xULN
<1%
1%
4%
5%
크레아틴키나제
≥5.1xULN
6%
6%
11%
9%
총콜레스테롤
≥240mg/dL
6%
24%
19%
48%
트리글리세리드
≥751mg/dL
<1%
3%
4%
2%
혈액학
최저
헤모글로빈
<8.0g/dL
5%
3%
<1%
4%
호중구
<750cells/mm3
7%
9%
3%
7%
* 이 치료군에서는 보고되지 않았다.
a 이 약 포함 요법에 근거
b 치료기간 중간값
c 장기 추적후 관찰 포함
d ULN : 정상상한치
e fixed dose combination 사용:: 150 mg 라미부딘, 300 mg 지도부딘 1일 2회
④ 치료경험이 있는 환자에서의 임상검사치 이상
이 약/리토나비르를 포함하는 병용요법을 받은 치료경험이 있는 성인환자에서 3-4등급의 임상검사치 이상을 보인 백분율을 표 7에 나타냈다.
표7.
치료경험이 있는 성인환자의 2% 이상에서 보고된 3-4등급의 임상검사치 이상, Study AI424-045a
변수
한계
48 주b
이 약 /
리토나비르 300/100mg
1일 1회
+ 테노포비르
+ NRTI
(n=119)
48 주b
로피나비르 /
리토나비르
400/100mg 1일 2회d
+ 테노포비르
+ NRTI
(n=118)
화학적
최고
SGOT/AST
≥5.1xULN
3%
3%
SGPT/ALT
≥5.1xULN
4%
3%
총빌리루빈
≥2.6xULN
49%
<1%
리파제
≥2.1xULN
5%
6%
크레아틴키나제
≥5.1xULN
8%
8%
총콜레스테롤
≥240 mg/dL
25%
26%
트리글리세리드
≥751 mg/dL
8%
12%
글루코스
≥251 mg/dL
5%
<1%
혈액학
최저
혈소판
<50,000 cells/mm3
2%
3%
호중구
<750 cells/mm3
7%
8%
a 이 약 포함 요법에 근거
b 치료기간의 중간값
c ULN : 정상상한치
d Fixed dose combination으로 투여
⑤ 치료 경험이 없는 환자에서의 지질, 개시값으로부터의 변화
연구 AI424-034에서, 공복시 LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 총콜레스테롤 및 공복시 중성지방의 개시값으로부터 변화를 표8 및 9에 각각 나타냈다.
표 8.
지질값, 개시값으로부터 평균 변화, Study AI424-138
이 약/리토나비르a,b
로피나비르/리토나비르b,c
개시값
48주
96주
개시값
48주
96주
mg/dL
(n=428e)
mg/dL
(n=372e)
변화d
(n=372e)
mg/dL
(n=342e)
변화d
(n=342e)
mg/dL
(n=424e)
mg/dL
(n=335e)
변화d
(n=335e)
mg/dL
(n=335e)
변화d
(n=335e)
LDL-Cholesterolf
92
105
+14%
105
+14%
93
111
+19%
110
+17%
HDL-Cholesterolf
37
46
+29%
44
+21%
36
48
+37%
46
+29%
Total-Cholesterolf
149
169
+13%
169
+13%
150
187
+25%
186
+25%
Triglyceridef
126
145
+15%
140
+13%
129
194
+52%
184
+50%
a 1일 1회 이 약 300mg과 리토나비르 100mg을 fixed dose combination과 병용 : 300mg 테노포비르, 200mg 엠트리시타빈 1일 1회
b 혈청 지질 저하제의 개시 이후에 얻어진 수치들은 이 분석에 포함되지 않았다.
개시시, 혈청 지질 저하제는 로피나비르/리토나비르 치료군 1%에서 사용되었으며 이 약/리토나비르 치료군 1%에서 사용되었다.
48주간, 혈청 지질 저하제는 로피나비르/리토나비르 치료군 8%에서 사용되었고 이 약/리토나비르 치료군 2%에서 사용되었다.
96주간, 혈청 지질 저하제는 로피나비르/리토나비르 치료군 10%에서 사용되었고 이 약/리토나비르 치료군 3%에서 사용되었다.
c 1일 2회 로피나비르 400mg과 리토나비르 100mg을 fixed dose combination과 병용 : 300mg 테노포비르, 200mg 엠트리시타빈 1일 1회
d 개시값으로부터 변화는 개시값과 48주 또는 96주 값이 있는 환자들의 개시값으로부터 환자내 변화의 평균값이며, 단순히 개시값과 48주 또는 96주 각각의 평균값의 차이는 아니다.
e LDL-cholesterol을 측정한 환자수
f 공복
표 9.
지질값, 개시값으로부터 평균 변화, Study AI424-034
이 약a,b
에파비렌즈b,c
개시값
48주
개시값
48주
mg/dL
(n=383e)
mg/dL
(n=283e)
변화d
(n=272e)
mg/dL
(n=378e)
mg/dL
(n=264e)
변화d
(n=253e)
LDL-Cholesterolf
98
98
+1%
98
114
+18%
HDL-Cholesterol
39
43
+13%
38
46
+24%
Total-Cholesterol
164
168
+2%
162
195
+21%
Triglyceridef
138
124
-9%
129
168
+23%
a 1일 1회 이 약 400mg을 fixed dose combination과 병용 : 150mg 라미부딘, 300mg 지도부딘 1일 2회
b 혈청 지질 저하제의 개시 이후에 얻어진 수치들은 이 분석에 포함되지 않았다.
개시시, 혈청 지질 저하제는 에파비렌즈 치료군 0%에서 사용되었으며 이 약 치료군 <1%에서 사용되었다.
48주간, 혈청 지질 저하제 사용은 에파비렌즈 치료군(3%)이 이 약 치료군에 비하여(1%) 더 빈번하였다.
c 1일 1회 에파비렌즈 600mg을 fixed dose combination과 병용 : 150mg 라미부딘, 300mg 지도부딘 1일 2회
d 개시값으로부터 변화는 개시값과 48주 값이 있는 환자들의 개시값으로부터 환자내 변화의 평균값이며, 단순히 개시값과 48주 평균값의 차이는 아니다.
e LDL-cholesterol을 측정한 환자수
f 공복
⑥ 치료 경험이 있는 환자에서의 지질, 개시값으로부터의 변화
연구AI424-045에서, 공복시 LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 총콜레스테롤 및 공복시 중성지방의 개시값으로부터 변화를 표10에 나타냈다.
지질이상증은 로피나비르/리토나비르에 비하여 이 약/리토나비르에서 적게 관찰되었다.
그러나, 이러한 관찰 결과의 임상적 영향은 확인되지 않았다.
표 10.
지질값, 개시값으로부터 평균 변화, Study AI424-045
이 약/리토나비르a,b
로피나비르/리토나비르b,c
개시값
48주
개시값
48주
mg/dL
(n=111e)
mg/dL
(n=75e)
변화d
(n=74e)
mg/dL
(n=108e)
mg/dL
(n=76e)
변화d
(n=73e)
LDL-Cholesterolf
108
98
-10%
104
103
+1%
HDL-Cholesterol
40
39
-7%
39
41
+2%
Total-Cholesterol
188
170
-8%
181
187
+6%
Triglyceridef
215
161
-4%
196
224
+30%
a 1일 1회 이 약 300mg + 리토나비르 + 테노포비르 + NRTI 1개
b 혈청 지질 저하제의 개시 이후에 얻어진 수치들은 이 분석에 포함되지 않았다.
개시시, 혈청 지질 저하제는 로피나비르/리토나비르 치료군 4%에서 사용되었으며 이 약/리토나비르 치료군 4%에서 사용되었다.
48주간, 혈청 지질 저하제 사용은 로피나비르/리토나비르 치료군(19%)이 이 약/리토나비르 치료군(8%)에 비하여 더 빈번하였다.
c 로피나비르/리토나비르 (400/100mg) 1일 2회 + 테노포비르 + NRTI 1개
d 개시값으로부터 변화는 개시값과 48주 값이 있는 환자들의 개시값으로부터 환자내 변화의 평균값이며, 단순히 개시값과 48주 평균값의 차이는 아니다.
e LDL-cholesterol을 측정한 환자수
f 공복
2) 소아환자
리토나비르 병용과 상관없이 이 약의 안전성과 내약성은 만 6세의 이상의 소아에서 개방형, 다기관 임상시험 PACTG 1020A에서 확립되었다.
만 6세 미만의 소아환자에서 이약의 사용은 연구 중이다.
무증상 2등급 방실결절차단이 환자의 <2%에서 보고되었다.
다른 모든 Grade 3-4의 실험실 이상은 3% 미만이었다.
3) B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스와 동시에 감염된 환자
B형이나 C형 간염의 병력이 있는 환자는 간기능 검사를 실시하여야 한다.
AI424-138 연구에서, 테노포비르-엠트리시타빈 고정용량과 함께 이 약/리토나비르 300mg/100mg 1일 1회 투여한 60명, 로피나비르/리토나비르 400mg/100mg 1일 2회 투여한 51명은 연구 개시시에 B형 및/또는 C형 간염에 대해 혈청반응에 양성을 나타냈다.
이 약/리토나비르 치료 환자의 8% (5/60)와 로피나비르/리토나비르 치료 환자의 6% (3/50)가 ALT 수치가 정상 상한선의 5배를 초과하였다.
이 약/리토나비르 치료 환자의 8% (5/60)는 AST 수치가 정상 상한선의 5배를 초과하였으며 로피나비르/리토나비르 치료 환자 중 아무도 (0/50) 해당되지 않았다.
AI424-008과 AI424-034 연구에서, 이 약 400mg을 1일1회 투여한 74명, 에파비렌즈를 투여 받은 58명, 넬피나비르를 투여 받은 12명에서 연구 개시시에 B형 및/또는 C형 간염에 대해 혈청반응에 양성을 나타냈다.
이 약으로 치료받은 환자의 9%, 에파비렌즈로 치료받은 환자의 5%, 넬피나비르로 치료받은 환자의 17%에서 AST 농도가 정상 상한선의 5배를 초과하였다.
이 약으로 치료받은 환자의 15%, 에파비렌즈로 치료받은 환자의 14%, 넬피나비르로 치료받은 환자의 17%에서 ALT 농도가 정상 상한선의 5배를 초과하였다.
이 약과 대조 약제군에서, 혈청반응에서 양성인 환자와 음성인 환자 간에 빌리루빈 상승의 빈도에는 차이가 없었다.
AI424-045 연구에서, 이 약/리토나비르 300mg/100mg을 하루 한번 투여받은 20명의 환자와 로피나비르/리토나비르 400mg/100mg을 하루 두 번 투여받은 18명의 환자들은 연구 개시시에 B형 그리고/또는 C형 간염에 대해 혈청반응 양성을 나타냈다.
이 약/리토나비르 치료 환자의 25% (5/20)와 로피나비르/리토나비르 치료 환자의 6% (1/18)는 ALT 농도가 정상상한선의 5배를 초과하였다.
이 약/리토나비르 치료 환자의 10% (2/20)와 로피나비르/리토나비르 치료 환자의 6% (1/18)는 AST 농도가 정상상한선의 5배를 초과하였다.
4) 시판후 보고 사례
이 약의 승인 이후에 다음의 사례들이 확인되었다.
모집단의 크기를 알 수 없는 상태에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 약물 노출과의 인과관계를 확립하거나 빈도를 적절하게 예측하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
① 전신: 부종
② 심혈관계: 2도 방실 차단, 3도 방실 차단, 좌각차단, QTc 연장, Torsades de Pointes
③ 소화기계: 췌장염
④ 간: 간기능 비정상
⑤ 간담즙 장애; 담석증, 쓸개염, 쓸개즙 정체
⑥ 대사 및 영양장애: 고혈당증, 당뇨
⑦ 근골격계: 관절통
⑧ 신장: 신장결석, 간질 신장염, 만성 신장 질환
⑨ 피부 및 부속기관: 가려움증, 탈모증, 반구진성 발진, 혈관 부종
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 607명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 28.50%(173/607명, 총 367건)로 보고되었다.
중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.31%(14/607명, 총 18건)로, 폐포자충폐렴 0.66%(4/607명, 4건), 감염, 거대세포바이러스폐렴, 광범위큰B세포림프종, 급성간염, 급성담낭염, 림프절결핵, 빈혈, 생식기사마귀, 약물발진, 유방암, 직장질환, 직장출혈, 찢긴상처, 혈관성치매 각 0.16%(1/607명, 1건)가 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 없었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 2.47%(15/607명, 16건)로, 상세불명의위장장애 0.49%(3/607명, 3건), 소화불량, 피로 각 0.33%(2/607명, 2건), 가슴쓰림, 골연화증, 대장염, 반점피부, 복부팽만, 소화불량, 입마름, 지루성피부염, 피부건조증 각 0.16%(1/607명, 1건)이 보고되었다.
※ 재심사 이상사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.