대규모 의료청구(Medical claims) 데이터베이스를 이용한 전향적 시판 후 관찰 연구에서 이 약을 1회 이상 투여 받은 85,150명의 영아를 대상으로, 백신 접종 후 30일 내에 장중첩증이나 가와사키병의 위험 때문에 응급실에 가거나 입원한 경우를 분석하였다.
진단을 확인하기 위해 의료기록이 검토되었고, 모든 응급실 방문 및 입원의 자동 기록 데이터베이스를 전자검색함으로써 전반적인 안전성을 모니터링하였다.
흔한 부작용
중대한 이상사례는 백신군에서 5.5%, 위약군에서 5.8%로 나타났으며 가장 흔히 보고된 중대한 이상사례는 세기관지염으로 백신군에서 1.4%, 위약군에서 2.0% 나타났다.
일반적 주의 항 참조)
기타 부작용
총 71,725명(백신군: 36,165명, 위약군: 35,560명)의 영아를 대상으로 3개의 위약대조 임상 시험을 실시하였다.
투여 후 7일, 14일, 42일에 장중첩증 및 기타 중대한 이상사례를 부모/보호자를 통해 확인하였다.
인종 분포는 다음과 같았다.
백인(양군 모두 69%); 히스패닉-아메리칸(양군 모두 14%); 흑인(양군 모두 8%); 다인종(양군 모두 5%); 아시안(양군 모두 2%); 아메리칸 인디안(백신군: 2%, 위약군: 1%), 기타(양군 모두 1% 미만).
양군 모두에서 성별 분포는 남아 51%, 여아 49%이었다.
임상시험은 일상진료상황과 같은 환경에서 수행되지 않으므로 아래 기술된 이상사례 보고율은 일상 진료 상황에서 나타나는 것과 다를 수 있다.
1) 중대한 이상사례
이 약의 3상 임상시험에서 투여 후 42일 내에 나타난 중대한 이상사례는 백신군에서는 2.4%, 위약군에서는 2.6%로 나타났다.
백신군에서 빈번하게 보고된 중대한 이상사례를 위약과 함께 아래 기술하였다.
세기관지염 (백신군: 0.6%, 위약군 0.7%),
위장관염 (백신군: 0.2%, 위약군 0.3%),
폐렴 (백신군: 0.2%, 위약군 0.2%),
발열 (백신군: 0.1%, 위약군 0.1%),
요로감염 (백신군: 0.1%, 위약군 0.1%).
3) 장중첩증
REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial; 백신군: 34,837명, 위약군: 34,788명) 임상시험에서 매 투여 후 7일, 14일, 42일 및 1차 투여 후 1년간 매 6주마다
장중첩증일 가능성이 있는 경우를 능동적 조사를 통해 모니터링하였다.
매 투여 후 42일 이내에 발생하는 장중첩증 건수(1차 안전성 결과변수)를 확인한 결과 백신군에서 6건, 위약군에서 5건이 발생하였다(표1 참조).
이 결과는 백신이 위약에 비해 장중첩증의 위험을 증가시킨다는 사실을 나타내지 않는다.
[표1.
REST 임상시험에서 백신군과 위약군 간의 확증된 장중첩증 건수 비교]
백신군
(n=34,837)
위약군
(n=34,788)
매 투여 후 42일 이내에 확인된 장중첩증 사례
6
5
상대위험도 (95% 신뢰구간)†
1.6 (0.4, 6.4)
1차 투여 후 365일 이내에 확인된 장중첩증 사례
13
15
상대위험도 (95% 신뢰구간)
0.9 (0.4, 1.9)
†REST 임상시험에서 채택한 집단 축차설계법의 중단기준에 따른 상대위험도와 95% 신뢰구간
백신군에서 1차 투여 후 42일 이내에 장중첩증이 발생한 사례는 없었다.
이 기간은 레서스 로타바이러스 기반 백신의 경우 발생 위험률이 높았던 기간이다(표2 참조).
[표2.
REST 임상시험에서 투여 차수 및 추적기간에 따른 장중첩증 건수 비교]
추적기간 (일)
1차 투여
2차 투여
3차 투여
모든 투여
백신
위약
백신
위약
백신
위약
백신
위약
1-7
0
0
1
0
0
0
1
0
1-14
0
0
1
0
0
1
1
1
1-21
0
0
3
0
0
1
3
1
1-42
0
1
4
1
2
3
6
5
1상과 2상 임상시험에서 2,470명이 이 약을 투여 받았는데 이 중 1명(생후 7개월 남아)에서 장중첩증이 나타났다(위약군: 716명).
4) 혈변 배설
이상사례로서 보고된 혈변 배설은 매 투여 후 42일 이내에 백신군에서 0.6%(39/6,130), 위약군에서 0.6%(34/5,560) 발생하였다.
중대한 이상사례로서 보고된 혈변 배설은 매 투여 후 42일 이내에 백신군에서 0.1% 미만(4/36,150), 위약군에서 0.1% 미만(7/35,536)으로 발생하였다.
5) 발작
표3에 이 약의 3상 임상시험에서 보고된 발작 예수를 투여군별, 추적기간 별로 기술하였다.
[표3.
이 약의 3상 임상시험에서 모든 투여 차수에 대해 추적기간에 따른 발작 건수 비교]
추적기간 (일)
1-7
1-14
1-42
백신군
10
15
33
위약군
5
8
24
중대한 이상사례로 보고된 발작율은 백신군 0.1% 미만(27/36,150), 위약군 0.1% 미만(18/35,536)으로 통계적으로 유의하지 않았다.
10건의 열성발작이 중대한 이상사례로 보고되었는데 백신군에서 5건, 위약군에서 5건이 나타났다.
6) 가와사키병
이 약의 3상 임상시험에서 백신을 투여한 후 42일 이내에 백신투여군의 0.1% 미만(5/36,150), 위약투여군의 0.1% 미만(1/35,536)에서 가와사키병이 보고되었다(통계적으로 유의하지 않음).
7) 빈번히 보고된 이상사례
① 임상시험계획서에 명시된 이상사례
REST와 007 및 009 임상시험 참여자를 포함하여 11,711명의 영아(이 중 6,138명이 백신을 투여받았다)를 상대로 상세한 안전성 정보가 수집되었다.
[상세 안전성 코호트 (Detailed Safety Cohort)].
부모/보호자들로 하여금 매 투여 후 1주일 동안 매일 영아의 체온을 비롯한 모든 설사, 구토 증상을 백신투여카드에 기록하도록 하였다.
표4는 이러한 이상사례와 보챔(irritability)에 대한 빈도를 정리한 것이다.
[표4.
1차, 2차 및 3차 투여 후 1주일 내에 발생한 임상시험계획서에 명시한 이상사례 (상세 안전성 코호트)]
이상사례
1차 투여
2차 투여
3차 투여
백신
위약
백신
위약
백신
위약
체온 상승*
n=5,616
17.1%
n=5,077
16.2%
n=5,215
20.0%
n=4,725
19.4%
n=4,865
18.2%
n=4,382
17.6%
n=6,130
n=5,560
n=5,703
n=5,173
n=5,496
n=4,989
구토
6.7%
5.4%
5.0%
4.4%
3.6%
3.2%
설사
10.4%
9.1%
8.6%
6.4%
6.1%
5.4%
보챔 (irritability)
7.1%
7.1%
6.0%
6.5%
4.3%
4.5%
* 귀 또는 구강 온도를 잰 경우 1°F(약 0.6°C)를 더하고 겨드랑이 온도를 잰 경우 2°F(약 1.2°C)를 더해서 직장체온과 동등하게 보정하였을 때 38.1°C이상인 경우 체온 상승으로 정의하였다.
② 기타 이상사례
이외에도 11,711명 영아의 부모/보호자에게 매 투여 후 42일 동안의 다른 이상사례도 기록하도록 하였다.
발열은 백신군 (N=6,138)과 위약군 (N=5,573)이 유사한 비율로 나타났다
(백신군: 42.6%, 위약군: 42.8%).
매 투여 후 42일 이내에 통계적으로 유의하게 위약군보다
높게 나타난 이상사례 (예.
양측성 p값이 0.05 미만)는 표5에 나타내었다.
[표5.
매 투여 후 42일 이내에 백신군에서 통계적으로 유의하게 위약군보다
높게 나타난 이상사례]
이상사례
백신군
N=6,138
위약군
N=5,573
n (%)
n (%)
설사
1,479 (24.1%)
1,186 (21.3%)
구토
929 (15.2%)
758 (13.6%)
중이염
887 (14.5%)
724 (13.0%)
비인두염
422 (6.9%)
325 (5.8%)
기관지경련
66 (1.1%)
40 (0.7%)
8) 다른 백신과 접종시 안전성
임상시험에서 기타 기허가 백신의 투여가 가능하였다.
헤모필루스 인플루엔자 b형 접합백신 (Hib), B형간염 백신, 디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 백일해 백신 (DTaP), 불활화 소아마비 백신(IPV), 폐렴구균 접합백신, 6가 백신을 포함하여 기지정된 허가 백신을 이 약과 병용하였을 때의 안전성이 3상, 위약대조 3개 연구에서 평가되었다.
이후 임상시험에서 경구용 소아마비 백신, 뇌수막구균(meningococcal group C conjugate) 백신, 6가 백신과 이 약을 병용했을 때 안전성과 면역원성이 평가되었다.
모든 임상시험에서 병용접종했을 때 내약성이 우수하였으며, 이상사례의 빈도는 대조군과 전반적으로 유사하였다.
9) 조산아에서의 안전성
REST임상시험에서 2,070명의 조산아 (임신주수: 25주에서 36주, 중앙값 34주)에게 태어난 날로부터의 주수에 따라 백신 또는 위약이 투여되었다.
모든 조산아에 대해 중대한 이상사례 유무를 추적 조사하였으며 이 중 308명의 소그룹에 대해서는 모든 이상사례를 모니터링 하였다.
장중첩증 보고례는 없었다.
부모/보호자들로 하여금 매 투여 후 1주일 동안 매일 영아의 체온을 비롯한 모든 설사, 구토 증상을 백신투여카드에 기록하도록 하였다.
표6은 매 투여 후 1주일 이내에 나타난 이들 이상사례와 보챔(irritability)의 빈도를 정리한 것이다.
[표6.
조산아에게 1차, 2차 및 3차 투여 후 1주일 내에 발생한 임상시험계획서에 명시한 이상사례]
이상사례
1차 투여
2차 투여
3차 투여
백신
위약
백신
위약
백신
위약
체온 상승*
n=127
18.1%
n=133
17.3%
n=124
25.0%
n=121
28.1%
n=115
14.8%
n=108
20.4%
n=154
n=154
n=137
n=137
n=135
n=129
구토
5.8%
7.8%
2.9%
2.2%
4.4%
4.7%
설사
6.5%
5.8%
7.3%
7.3%
3.7%
3.9%
보챔(irritability)
3.9%
5.2%
2.9%
4.4%
8.1%
5.4%
* 귀 또는 구강 온도를 잰 경우 1°F(약 0.6°C)를 더하고 겨드랑이 온도를 잰 경우 2°F(약 1.2°C)를 더해서 직장체온과 동등하게 보정하였을 때 38.1°C이상인 경우 체온 상승으로 정의하였다.
10) 시판 후 보고
시판 후 다음과 같은 이상사례가 보고되었다.
이와 같은 이상사례 보고는 자발적으로 이루어지며 접종된 백신의 개수가 알려져 있지 않으므로 발생빈도를 확실하게 예측하거나 백신과 이상사례의 상관관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
시판 후 조사에서 이 약을 접종 받은 영아에서 다음과 같은 이상사례가 보고되었다.
- 피부 및 피하조직 이상: 두드러기, 혈관부종
11) 시판 후 안전성 감시 관찰 연구
이 연구에는 독립적인 외부 안전성 모니터링 위원회가 참여하였다.
백신 투여 후 0일에서 30일의 추적기간 동안, 예상한 발병률(background rate)에 비해 장중첩증이나 가와사키병의 발병률에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
또한, 이 약을 투여받은 영아(85,150명)에서 17,433사람-년(person-years)의 추적 조사와, DTaP를 투여받고 이 약은 투여받지 않은 평행 대조군의 영아(62,617명)에서 12,339사람-년의 추적 조사를 비교할 때 0일에서 30일의 추적기간 동안 이상사례의 위험은 통계적으로 유의하게 증가하지 않았다.
DTaP를 접종한 평행대조군 중에서 장중첩증 5건이 확인되었고, 이 약을 접종한 영아에서는 6건이 확인되었다(상대위험 = 0.8, 95% 신뢰구간: 0.22-3.52).
이 약을 접종한 영아에서 가와사키병이 의료기록상으로 확인된 사례가 1건 있었고, DTaP 평행 대조군에서 가와사키병이 의료기록상으로 확인된 사례가 1건 있었다(상대위험 = 0.7, 95% 신뢰구간: 0.01-55.56).
전반적인 안전성 분석에서 안전성 모니터링 위원회가 특별히 안전성과 관련해 제기한 내용은 없었다.
(3.
이상사례보고
부모나 보호자가 모든 이상사례에 대해 의료 관계자에게 보고하도록 주지시켜야 한다.
12) 국내 사용성적조사에서 확인된 이상사례
- 국내에서 6년 동안 3,395명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 22.12%(751명/3,395명, 1,496건))이었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 4.27%(145명/3,395명, 216건)로, 설사 1.53%(52명/3,395명, 56건), 발열 1.18%(40명/3,395명, 44건), 보챔 1.15%(39명/3,395명, 44건), 구토 0.74%(25명/3,395명, 25건), 상기도감염 0.50%(17명/3,395명, 27건), 습진 0.09%(3명/3,395명, 4건), 세기관지염, 발진 각 0.09%(3명/3,395명, 3건), 피부염, 기침 각 0.06%(2명/3,395명, 2건), 폐렴, 수족구병, 장염, 신생아구토, 혈변 배설, 아토피피부염 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이었다.
- 중대한 이상사례 발현율은 0.24%(8명/3,395명, 11건)로, 폐렴 0.09%(3명/3,395명, 4건), 요로감염 0.09%(3명/3,395명, 3건), 위장염, 후두염, 장염, 발열 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이 보고되었다.
예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.82%(28명/3,395명, 41건)로, 상기도감염 0.50%(17명/3,395명, 27건), 습진 0.09%(3명/3,395명, 4건), 발진 0.09%(3명/3,395명, 3건), 피부염, 기침 각 0.06%(2명/3,395명, 2건), 수족구병, 장염, 아토피피부염 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이었다.
- 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.06%(2명/3,395명, 2건)로, 후두염, 장염 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이었다.
이중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
13) 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 이상사례 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.