이 약을 포함하지 않고 다루나비르/리토나비르를 투여받은 피험자 또는 다루나비르/리토나비르를 포함하지 않고 이 약을 투여받은 피험자와 비교하여 이 약과 다루나비르/리토나비르 병용요법을 받은 치료 경험이 있는 피험자에서 발진이 더 흔하게 발생하였다.
이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
ㆍ 일반적 심혈관 질환 : 고혈압
기타 부작용
(1) 임상시험에서 보고된 이상반응
통상적으로 임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생율과 직접적으로 비교할 수 없으며 이 비율이 실제 의료환경에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 임상시험
치료 경험이 없는 환자에 대한 이 약의 안전성 평가는 항레트로바이러스 치료요법을 받은 적이 없는 HIV-1 감염 성인 피험자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조 임상시험인 STARTMRK (Protocols 021)로부터 보고된 안전성 자료를 함께 분석한 결과에 근거하였다.
위 임상시험에서 고정 용량의 엠트리시타빈(emtricitabine) 200 mg, 테노포비르디소프록실푸마르산염(tenofovir disoproxil fumarate) 300 mg 및 이 약의 권장량(400 mg 1일 2회)을 병용 투여한 군(281명)과 고정 용량의 엠트리시타빈 200mg, 테노포비르디소프록실푸마르산염 300 mg 및 에파비렌즈(efavirenz, 600 mg, 취침 전 복용)를 병용 투여한 군(282명)을 비교하였다.
이중 맹검 기간 동안, 총 노출 추적기간은 이 약 (1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여군에 대해 1104 환자-년수(patient-years), 에파비렌즈 (취침 전 복용) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여군에 대해 1036 환자-년수(patient-years)이었다.
Protocol 021 임상시험에서 이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 이 약 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여군의 경우 5.0%, 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여군의 경우 10.0%이었다.
① 아래의 임상적 이상약물반응은 연구자에 의해 이 약 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 또는 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염과 연관성이 있다고 판단되었다.
표 1.
기관계별
이상반응
무작위 배정 임상시험 (Protocol 021)
이 약 (400mg, 1일 2회) +
엠트리시타빈 (+)테노포비르디소프록실푸마르산염
(n = 281)‡
에파비렌즈 (600mg, 취침 전) +
엠트리시타빈 (+)테노포비르디소프록실푸마르산염
(n = 282)‡
위장관 장애
오심
3%
4%
전신 및 투여부위
피로
2%
3%
신경계 장애
두통
4%
5%
어지러움
2%
6%
정신계 장애
불면증
4%
4%
* 최소한 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 매우 관련이 있는 것으로 판단한 이상반응을 포함
‡ n= 치료군별 총 피험자수
② 검사실적 이상
임상시험(Protocol 021)에서 이 약(400 mg, 1일 2회) 또는 에파비렌즈를 투여 받은 성인 피험자 중 기저치보다
등급이 악화됨을 나타내는 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상반응을 나타낸 성인피험자의 백분율은 표 2와 같다.
표 2: 치료 경험이 없는 피험자에서 보고된 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상(240주 분석)
검사실
파라미터
(Unit)
한도
무작위 배정 임상시험
(Protocol 021)
이 약
(400mg, 1일 2회) +
엠트리시타빈 (+)
테노포비르디소프록실푸마르산염
(n = 281)
에파비렌즈
(600mg, 취침 전) +
엠트리시타빈 (+)
테노포비르디소프록실푸마르산염
(n = 282)
혈액학
절대호중구수 (103/μL)
2 등급
0.75 - 0.999
3%
5%
3 등급
0.50 - 0.749
3%
1%
4 등급
<0.50
1%
1%
헤모글로빈 (g/dL)
2 등급
7.5 – 8.4
1%
1%
3 등급
6.5 – 7.4
1%
1%
4 등급
<6.5
<1%
0%
혈소판수 (103/μL)
2 등급
50 – 99.999
1%
0%
3 등급
25 – 49.999
<1%
<1%
4 등급
<25
0%
0%
혈액화학
공복 (비-무작위) 혈청포도당 시험 (mg/dL)
2 등급
126 – 250
7%
6%
3 등급
251 – 500
2%
1%
4 등급
>500
0%
0%
총 혈청 빌리루빈
2 등급
1.6 - 2.5 x ULN
5%
<1%
3 등급
2.6 - 5.0 x ULN
1%
0%
4 등급
>5.0 x ULN
<1%
0%
혈청 아스파라긴산 아미노전이효소
2 등급
2.6 - 5.0 x ULN
8%
10%
3 등급
5.1 - 10.0 x ULN
5%
3%
4 등급
>10.0 x ULN
1%
<1%
혈청 알라닌 아미노전이효소
2 등급
2.6 - 5.0 x ULN
11%
12%
3 등급
5.1 - 10.0 x ULN
2%
2%
4 등급
>10.0 x ULN
2%
1%
혈청 알칼리 인산분해효소
2 등급
2.6 - 5.0 x ULN
1%
3%
3 등급
5.1 - 10.0 x ULN
0%
1%
4 등급
>10.0 x ULN
<1%
<1%
ULN (Upper limit of normal range) = 정상 범위의 상한선
③ 지질, 기저치로부터의 변화
공복 시 기저치로부터 지질 수치의 변화를 아래 표 3에 나타내었다.
표 3: 지질 수치, 기저치로부터의 평균 변화, Protocol 021
검사실
파라미터
(Unit)
이 약 (400mg, 1일 2회) +
엠트리시타빈 (+)테노포비르디소프록실푸마르산염
N = 207
에파비렌즈 (600mg, 취침 전) +
엠트리시타빈 (+)테노포비르디소프록실푸마르산염
N = 187
240주 째 기저치로부터의 변화
240주 째 기저치로부터의 변화
기저치 평균
(mg/dL)
240주째
평균
(mg/dL)
평균 변화량
(mg/dL)
기저치 평균
(mg/dL)
240주째 평균
(mg/dL)
평균 변화량
(mg/dL)
LDL-콜레스테롤†
96
106
10
93
118
25
HDL-콜레스테롤†
38
43
6
38
51
13
총 콜레스테롤†
159
175
16
157
201
44
중성 지방†
128
130
2
141
178
37
† 240주에서 공복 (비-무작위) 시험
N = 적어도 하나의 지질 검사 결과가 이용 가능한 치료군에서의 총 피험자 수, 이용 가능한 자료에 근거하여 분석.
만약 피험자가 혈청 지질을 낮추는 약물의 복용을 시작하거나 증량하여 복용할 경우, 이러한 변경이 있기 전 마지막 측정값을 이용하여 분석하였다.
만약 다른 이유로 인해 자료가 누락된 경우, 해당 피험자는 이후 분석에서 제외하였다.
기저치에서, 이 약 투여군의 5%, 에파비렌즈 투여군의 3%의 피험자에서 혈청 지질을 낮추는 약물이 사용되었다.
240주 간, 이 약 투여군의 9%, 에파비렌즈 투여군의 15%의 피험자에서 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염와 함께 혈청 지질을 낮추는 약물이 사용되었다.
치료 경험이 있는 환자를 대상으로 한 임상시험
치료 경험이 있는 환자에 대한 이 약의 안전성 평가는 항레트로바이러스 치료요법을 받은 적이 있는 HIV-1 감염 성인 피험자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험인 BENCHMRK 1 및 BENCHMRK 2 (Protocols 018 및 019)로부터 보고된 안전성 자료를 함께 분석한 결과에 근거하였다.
위 임상시험에서 최적의 기본요법 (optimized background therapy; OBT)과 이 약의 권장량 (400 mg 1일 2회)을 병용 투여한 군(462명)과 OBT와 위약을 병용 투여한 군(237명)을 비교하였다.
위 임상시험에서 투약기간의 중간값은 이 약 투여군에서 96주, 위약 투여군에서 38주였다.
총 노출 추적기간은 이 약에 대해 708 환자-년수(patient-years), 위약에 대해 244 환자-년수(patient-years)이었다.
이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 이 약 투여군의 경우 4%, 위약 투여군의 경우 5%이었다.
① 임상적 이상약물반응은 연구자에 의해 이 약 + OBT 또는 위약 + OBT와 연관성이 있다고 판단되었다.
기관계별
이상반응
무작위 배정 임상시험 (P018, P019)
이 약 (400mg, 1일 2회) + OBT
(n = 462)‡
위약 + OBT
(n = 237)‡
신경계
두통
2%
<1%
* 최소한 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 매우 관련이 있는 것으로 판단한 이상반응을 포함
‡ n = 치료군별 총 피험자수
② 검사실적 이상
임상시험(P018, P019)에서 이 약(400 mg, 1일 2회) 또는 위약을 투여 받은 성인 피험자 중 기저치보다
등급이 악화됨을 나타내는 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상반응을 나타낸 성인피험자의 백분율은 표 5와 같다.
표 5: 치료 경험이 있는 피험자에서 보고된 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상 (96주 분석)
검사실
파라미터
(Unit)
한도
무작위 배정 임상시험
(P018, P019)
이 약
(400 mg 1일2회) + OBT
(N = 462)
위약+OBT
(N = 237)
혈액학
절대호중구수 (103/μL)
2 등급
0.75 - 0.999
4%
5%
3 등급
0.50 - 0.749
3%
3%
4 등급
<0.50
1%
<1%
헤모글로빈 (g/dL)
2 등급
7.5 – 8.4
1%
3%
3 등급
6.5 – 7.4
1%
1%
4 등급
<6.5
<1%
0%
혈소판수 (103/μL)
2 등급
50 – 99.999
3%
5%
3 등급
25 – 49.999
1%
<1%
4 등급
<25
1%
<1%
혈액화학
공복 (비-무작위) 혈청포도당 시험 (mg/dL)
2 등급
126 – 250
10%
7%
3 등급
251 – 500
3%
1%
4 등급
>500
0%
0%
총 혈청 빌리루빈
2 등급
1.6 - 2.5 x ULN
6%
3%
3 등급
2.6 - 5.0 x ULN
3%
3%
4 등급
>5.0 x ULN
1%
0%
혈청 아스파라긴산 아미노전이효소
2 등급
2.6 - 5.0 x ULN
9%
7%
3 등급
5.1 - 10.0 x ULN
4%
3%
4 등급
>10.0 x ULN
1%
1%
혈청 알라닌 아미노전이효소
2 등급
2.6 - 5.0 x ULN
9%
9%
3 등급
5.1 - 10.0 x ULN
4%
2%
4 등급
>10.0 x ULN
1%
2%
혈청 알칼리 인산분해효소
2 등급
2.6 - 5.0 x ULN
2%
<1%
3 등급
5.1 - 10.0 x ULN
<1%
1%
4 등급
>10.0 x ULN
1%
<1%
혈청 췌장성 아밀라아제 시험
2 등급
1.6 – 2.0 x ULN
2%
1%
3 등급
2.1 – 5.0 x ULN
4%
3%
4 등급
>5.0 x ULN
<1%
<1%
혈청 지질분해효소(lipase) 시험
2 등급
1.6 – 3.0 x ULN
5%
4%
3 등급
3.1 – 5.0 x ULN
2%
1%
4 등급
>5.0 x ULN
0%
0%
혈청 크레아틴키나아제 (creatine kinase)
2 등급
6.0 – 9.9 x ULN
2%
2%
3 등급
10.0 – 19.9 x ULN
4%
3%
4 등급
≥20.0 x ULN
3%
1%
ULN (Upper limit of normal range) = 정상 범위의 상한선
이 약과 병용 치료군에서 치료경험이 없거나 치료경험이 있는 환자의 2% 미만에서 발생한 이상약물반응은 아래와 같다.
- 위장관계: 복통, 위염, 소화불량, 구토
- 전신장애: 무력증
- 간담도계: 간염
- 면역계: 과민
- 감염 (infections and infestations): 성기포진, 대상포진
- 신경계: 어지러움
- 정신계: 자살 관념 및 행동을 포함한 우울증 (특히 정신질환의 기존 병력이 있는 환자에서)
- 신장 및 비뇨기계: 신장결석증, 신부전
특정 이상반응
약물의 연관성과 관련 없이 보고된 이상반응
이 약 또는 위약과 OBT 투여를 시작한 치료경험이 있는 피험자와, 이 약 또는 에파비렌즈와 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여를 시작한 치료 경험이 없는 피험자에서 암이 보고되었으며, 몇몇의 피험자는 재발한 경우였다.
(많은 환자에서 CD4+ 세포수는 50 cells/mm3 미만이었고 대부분 이전에 에이즈 진단을 받았다.) 임상시험에서의 암 발생 위험은 이 약 투여군과 대조 약물 투여군 사이에 유사하였다.
이 약 투여 피험자에서 2에서 4등급에 해당하는 크레아틴키나아제 (creatine kinase) 검사실적 이상반응이 관찰되었다
(표 5 참조).
근육병증과 횡문근융해증도 보고되었다.
근육병증과 횡문근융해증의 위험성이 높은 환자 (예.
이를 일으키는 것으로 알려진 약물을 병용투여 하는 환자 등)에 투여 시 주의하여야 한다.
그러나 약과 관련성이 있다고 고려되는 발진은 이 세 그룹 모두에서 유사한 정도로 발생하였다.
이러한 발진은 경증에서 중등도이었으며 치료를 제한하지는 않았다; 발진으로 인한 치료중단은 없었다.
동반 질환이 있는 피험자
B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 피험자
무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험에서, 간기능 검사결과 기저치가 정상 상한(ULN)의 5배를 넘지 않는 피험자에 한하여 만성 활성 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스 동시감염 피험자 (치료 경험이 있는 피험자 (N = 114/699, 16%) 및 치료 경험이 없는 피험자 (N=34/563, 6%))의 등록을 허용하였다.
비록 AST와 ALT의 비정상수치는 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스 동시감염 소그룹의 모든 투여군에서 높게 나타났지만, 전반적으로 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스 동시감염 피험자의 이 약 안전성 프로파일은 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스가 없는 피험자와 유사하였다.
96주에서 치료 경험이 있는 피험자에서, 이 약을 투여한 동시감염 환자에서 AST, ALT 또는 총 빌리루빈의 등급이 기저치에 비해 악화되었음을 나타내는 검사실적 이상반응이 2등급 이상으로 나타난 비율이 각각 29%, 34%, 13%이었던 반면 이 약을 투여한 다른 환자에서는 11%, 10%, 9%로 나타났다.
240주에서 치료 경험이 없는 피험자에서, 이 약을 투여한 동시감염 환자에서 AST, ALT 또는 총 빌리루빈의 등급이 기저치에 비해 악화되었음을 나타내는 검사실적 이상반응이 2등급 이상으로 나타난 비율이 각각 22%, 44%, 17%이었던 반면 이 약을 투여한 다른 환자에서는 13%, 13%, 5%로 나타났다.
소아에서의 임상적 이상반응
IMPAACT P1066 임상시험에서 항레트로바이러스 치료경험이 있는 2세에서 18세의 HIV-1 감염된 소아 및 청소년 126명에서 다른 항레트로바이러스제와 이 성분을 병용투여하여 분석하였다
('7.
소아에 대한 투여' 항 참조).
126명의 피험자 중 96명이 이 성분의 권장용량으로 투여받았다.
한 명의 피험자에서 약물관련 실험실적 이상으로서 중대한 것으로 고려되는 4등급의 AST 및 3등급의 ALT가 나타났다.
- 피부 및 피하조직계: 발진, 스티븐스-존슨 증후군, 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물성 발진(DRESS 증후군)
- 정신계 장애: 불안, 편집증
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 966명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.78%(249/966명, 총 473건)로 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응으로 심근염 0.10%(1/966명, 1건)이 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응은 1.24%(12/966명)로 가려움증 0.31%(3/966명, 4건), 바이러스성 뇌염, 변비, 신경통, 심근염, 위장장애, 입궤양형성, 전신부종, 탈모, 혈압상승, 혈중크레아티닌 증가, 홍조 각 0.10%(1/966명, 1건)가 보고되었다.
※ 재심사 유해사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.