코타디아정(피오글리타존염산염)(수출용)의 부작용은 무엇인가요?

1) 외국 임상시험 및 시판후 조사 제 2형 당뇨병이 있는 8500명이 넘는 환자들이 무작위 배정, 이중맹검, 비교 임상시험에서 이 약을 투여받았다. 여기에는 PROactive 임상 시험에서 이 약을 투여한 제 2형 당뇨병이 있는 2,605명의 고위험 환자들도 포함되었다. 6,000명이 넘는 환자들이 6개월 이상 투여를 받았고, 4,500명이 넘는 환자는 1년 이상 투여를 받았다. 3,000명이 넘는 환자들이 적어도 2년 이상 이 약을 투여하였다. 이 약 7.5 mg, 15 mg, 30 mg, 또는 45 mg을 1일 1회 단독 투여

코타디아정(피오글리타존염산염)(수출용) 부작용이 나타나면 어떻게 해야 하나요?

부작용이 나타나면 즉시 의사 또는 약사에게 알리십시오. 약 복용을 임의로 중단하지 마시고, 심각한 부작용이 의심되면 가까운 응급실을 방문하십시오.

코타디아정(피오글리타존염산염)(수출용) 부작용 정보

(주)대웅제약

심각한 부작용

이 약과 인슐린 투약 임상시험 (379명)에서, 이 약과 인슐린을 투여한 10명의 환자들이 호흡곤란을 나타냈고, 또한 치료 기간 중 어느 시점에서, 체중 변화 또는 부종을 나타냈다.
이 시험의 1차 목적은 대혈관 합병증 사례의 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 사망 및 대혈관 합병증 이환에 미치는 이 약의 영향을 조사하는 것이었다.
이러한 평가 변수 내에서 최초 사례의 3년 발생율에 있어서 이 약과 위약 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 이 약 군에서 사망 또는 총 대혈관 사례는 증가하지 않았다.
모든 원인의 사망
이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해사례는 1.58%(212명/13,454명, 236건)로 조사되었으며, 부종 0.54% (73명/13,454명, 74건), 체중증가 0.46%(62명/13,454명, 62건), 저혈당증 0.13%(17명/13,454명, 17건), 어지러움 0.07%(9명/13,454명, 9명), 상기도감염 0.03% (4명/13,454명, 4건), 혈당증가 0.04%(6명/13,454명, 6건), ALT/AST 상승 0.03%(4명/13,454명), 식욕부진, 변비, 위쪽 복통, 두통 0.02%(3명/13,454명, 3건), 가슴통증, 피로, 쇠약, 소화불량, 오심(욕지기), 호흡곤란, 가려움 0.01%(2명/13,454명, 2건), 가슴불쾌, 떨림, 오한, 위창자질환, 복통, 명치불편, 저린감, 떨림, 근육경직, 머리불편, 간효소증가, 간질환악화, 두드러기, 습진, 관절통, 무릎이상, 팔힘없음증, 단백뇨, 크레아티닌혈중증가, 불안, 불면증, 졸림, 단순헤르페스, 시각흐림, 고혈압, 심장기능상실, 기립성저혈압, 두근거림, 뇌졸중, 성기능이상, 심근경색증, 각 1건으로 나타났다.
시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 약물유해사례는 0.41%(55명/13,454명, 63건)으로 어지러움 0.07% (9명/13,454명, 9건), 식욕부진, 변비, 위쪽 복통이 0.02%(3명/13,454명, 3건), 가슴통증, 피로, 쇠약, 소화불량, 오심, 기침, 가려움, 떨림 0.01% (2명/13,454명, 2건), 가슴불쾌, 위창자 질환, 명치불편, 복부팽만, 저린감, 오한, 근육경직, 머리불편, 간질환악화, 두드러기, 습진, 관절통, 무릎이상, 팔 힘없음증, 단백뇨, 크레아티닌 혈중증가, 불안, 불면증, 졸림, 단순헤르페스, 시각흐림, 고혈압, 기립성저혈압, 두근거림, 뇌졸중, 성기능이상, 심근경색증, 복통, 심장기능상실이 각 1건 보고되었다

기타 부작용

1) 외국 임상시험 및 시판후 조사
제 2형 당뇨병이 있는 8500명이 넘는 환자들이 무작위 배정, 이중맹검, 비교 임상시험에서 이 약을 투여받았다.
여기에는 PROactive 임상 시험에서 이 약을 투여한 제 2형 당뇨병이 있는 2,605명의 고위험 환자들도 포함되었다.
6,000명이 넘는 환자들이 6개월 이상 투여를 받았고, 4,500명이 넘는 환자는 1년 이상 투여를 받았다.
3,000명이 넘는 환자들이 적어도 2년 이상 이 약을 투여하였다.
이 약 7.5 mg, 15 mg, 30 mg, 또는 45 mg을 1일 1회 단독 투여한 위약대조 임상시험에서 보고된 이상 반응의 전체적인 발생빈도와 유형이 표 1에 나와 있다.
표 1 이 약을 단독 투여한 위약대조 임상시험 :
이 약 투여 환자에서 5 % 이상의 빈도로 보고된 이상 반응
(환자 %)
위약 (Placebo)
259명
피오글리타존 염산염
606명
상기도 감염
8.5
13.2
두통
6.9
9.1
부비강염
4.6
6.3
근육통
2.7
5.4
치아질환
2.3
5.3
당뇨병 악화
8.1
5.1
인두염
0.8
5.1
이 약은 단독요법 투여 군과 설포닐우레아, 메트포르민, 인슐린과의 병용 요법 투여 군에서 대부분의 임상적 이상반응들에 대한 발생빈도가 유사하였다.
인슐린 단독투여와 비교하였을 때, 이 약과 인슐린을 투여한 환자들에서 부종의 발생이 증가하였다.
이 10명의 환자들 중 7명이 이러한 증상들을 치료하기 위하여 이뇨제를 투여 받았다.
이것은 인슐린+위약 군에서는 보고되지 않았다.
과혈당증 이외의 이상 반응 때문에 임상시험을 중지한 발생률이 위약 (2.8 %)이나 이 약 (3.3 %)을 투여한 환자들에서 유사하였다.
설포닐우레아나 인슐린과의 병용 요법 동안 경증～중등도의 저혈당증이 보고되었다.
미국에서 실시된 이중맹검 시험에서, 빈혈이 이 약과 설포닐우레아, 메트포르민 또는 인슐린을 병용 투여한 환자들의 2% 이하에서 보고되었다.
단독 요법 연구에서, 위약-투여 환자들의 1.2%에서 부종이 보고된 반면, 이 약 투여 환자들의 4.8 %에서 부종이 보고되었다.
병용 요법 연구에서, 설포닐우레아를 단독 투여한 환자들의 2.1 %에서 부종이 보고된 반면, 이 약과 설포닐우레아를 투여한 환자들의 7.2 %에서 부종이 보고되었다.
메트포르민과의 병용 요법 연구에서, 메트포르민을 단독 투여한 환자들의 2.5 %에서 부종이 보고된 반면, 병용 투여한 환자들의 6.0 %에서 부종이 보고되었다.
인슐린과의 병용 요법 연구에서, 인슐린을 단독 투여한 환자들의 7.0 %에서 부종이 보고된 반면, 병용 투여한 환자들의 15.3 %에서 부종이 보고되었다.
인슐린과 이 약의 병용요법에 대한 16 주간의 임상시험에서, 울혈성 심부전이 인슐린 단독요법에서는 나타나지 않은 반면, 병용 요법 (1.1%)에서는 더 많은 환자에서 나타났다
(1.
경고 중 심부전 및 심장에 대한 다른 작용 참조).
근육통, 근력저하, 크레아티닌 키나아제(크레아티닌 포스포키나아제)의 증가, 혈중 또는 뇨중 미오글로빈의 증가(발현율은 미상)를 수반하는 횡문근융해증이 발생할 수 있다.
이런 경우, 이 약의 복용을 중단하고 적잘한 조치를 취해야 한다.
대혈관 합병증 사례에 대한 전향적 피오글리타존 임상 시험(PROactive)
PROactive에서, 제 2형 당뇨병과 함께 이전에 대혈관 질환의 병력이 있는 5,238명의 환자들에서 표준 치료에 부가적으로 이 약(2605명)을 1일 1회 45mg까지의 강제 적정(force-titration)하여 투여하거나 또는 위약(2633명)을 투여하였다.
거의 모든 피험자들이(95%) 심혈관계 약물을 투여하고 있었다(베타 차단제, 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제, 안지오텐신수용체 차단제(ARBs), 칼슘 채널 차단제, 질산염(nitrates), 이뇨제, 아스피린, 스타틴, 피브레이트).
환자들의 평균 연령은 61.8세였고, 평균 당뇨 유병 기간은 9.5년이었으며, 평균 당화혈색소(HbA1c)는 8.1%였다.
평균 추적 관찰 기간은 34.5개월이었다.
1차 유효성 변수는 심혈관계 복합 평가 변수에서 어떤 사례이든 최초로 발현될 때까지 걸린 시간이었다(아래 표 2참고).
위약 군
2,633명
이 약
2,605명
심혈관계 사례
최초 사례
(명)
전체 사례
최초 사례
(명)
전체 사례
임의의 사례
572
900
514
803
122
186
110
177
비치명적 심근경색증
118
157
105
131
뇌졸중
96
119
76
92
급성 관상 동맥 증후군
63
78
42
65
심혈관 중재술
101
240
101
195
다리 주요 절단술
15
28
9
28
다리 혈관 재건술
57
92
71
115
[표2]심혈관계 복합 평가변수 내에서 각 변수에 대한 최초 사례 및 전체 사례의 발생건수
이 약의 시판후 조사에서 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반 부종의 새로운 발현 또는 악화가 또한 보고되었다
방광암 :
2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다.
위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 이 약의 3년간의 임상 시험 2건에서, 이 약을 복용하지 않은 환자 3679명 중 5명(0.14%)에서 방광암이 보고되었고, 이 약을 복용한 환자 3656명 중 16명(0.44%)에서 방광암이 보고되었다.
방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 이 약의 경우 6건(0.16%), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다.
방광암 발생 사례가 극히 적어서 그 인과 관계는 확인할 수 없었다.
임상검사치에의 영향
- 혈액학 : 이 약은 헤모글로빈과 헤마토크리트의 감소를 일으킬 수 있다.
모든 임상시험에 걸쳐 이 약 투여환자에서 평균 헤모글로빈 값이 2% ∼ 4% 만큼 감소하였다.
이러한 변화는 이 약 투여와 관련있는 혈장 용적의 증가와 연관성이 있을 수 있으며, 유의한 어떠한 혈액학적인 임상 효과들도 수반하지 않았다.
- 혈청 트란스아미나제 수치 : 미국에서 실시된 모든 임상시험에서 이 약 투여환자 4,780명 중 총 14명(0.30%)이 ALT값이 정상 상한치의 3배 이상이었다.
추적 값(follow-up value)을 가진 모든 환자에서 ALT의 상승이 가역적이었다.
이 약으로 치료한 환자 모집단에서, 빌리루빈, AST, ALT, 알칼라인 포스파타제(ALP), 및 GGT(Gamma Glutamyl Transferase)의 평균 값들이 기준선과 비교했을 때 최종 방문시 감소하였다.
이 약으로 치료한 환자의 0.9% 미만이 간기능 검사 이상으로 미국에서 실시한 임상시험을 중지하였다.
허가 전 임상시험에서, 간 기능부전을 초래하는 특이체질성 약물반응의 증례는 없었다
(5.
- 크레아틴 포스포키나제(CPK) 수치 : 임상시험에서 요구되는 실험실적 검사를 하는 동안, CPK 값의 산발적이고 일시적인 증가가 관찰되었다.
정상 상한치의(2150~11400 IU/L까지의 값) 10배를 넘는 단독, 고립성 증가가 9명의 환자에서 나타났다.
이들 환자 중 6명은 이 약 투여를 계속하였고, 나머지 2명은 증가한 값에서 연구 약물치료를 완료하였으며, 한명의 환자는 이 값의 상승으로 인하여 시험약물을 중단하였다.
이러한 증가는 눈에 띄는 임상적 후유증 없이 해결되었다.
이러한 반응과 이 약 요법과의 연관성은 알려지지 않았다.
2) 국내 시판 후 조사
① 국내에서 재심사를 위하여 13,454명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.80%(377/13,454명, 445건)로 보고되었고, 이 중 심혈관계 유해사례는 1.37%(184/13,454명)였다.
이 중 중대한 약물유해사례는 부종, 간질환악화, 무릎이상, 뇌졸중이 각 0.01% (1명/13,454명, 1건)이었다.
(재심사결과 반영).
② 치아졸리딘디온계 약물의 심혈관계 위험과 관련한 분석 결과, 전체 환자 13,454명 중 심혈관계 동반질환(뇌혈관 장애 포함)이 있는 환자는 3,224명(23.96%)이었으며, 심혈관계 동반질환이 없는 환자는 10,230명(76.04%)이었다.
심혈관계 유해사례, 부종의 발현율이 심혈관계 동반질환이 있는 환자에서 통계학적으로 유의하게 높게 나타났다(표3 참조).
[표 3] 심혈관계 동반질환 유무에 따른 심혈관계 유해사례 및 심혈관계 이외의 유해사례
심혈관계 동반질환이 있는 환자 (3,224명)
심혈관계 동반질환이 없는 환자 (10,230명)
심혈관계 유해사례
2.48%(80명)
1.02%(104명)
부종
1.15%(37명)
0.44%(45명)
심혈관계 이외의 유해사례
2.67%(86명)
1.22%(125명)
어지러움
0.25%(8명)
0.08%(8명)
③ 신장애 환자에서의 발현율(19.39%,19/98명)은 신장애가 없는 환자에서의 발현율(2.68%, 358/13,356명)보다
통계적으로 유의하게 높았다
(p<0.0001, odds ratio=4.787).
④ 간장애 환자에서의 발현율(8.33%,23/276명)은 간장애가 없는 환자에서의 발현율(2.69%, 354/13,178명)보다
통계적으로 유의하게 높았다
(p<0.0001, odds ratio=1.719).

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