1) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 과민성이 알려진 환자
2) 중증의 심부전환자 또는 심부전 병력 환자(뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)
6) 당뇨병성 케톤산증 환자, 당뇨병성 혼수 및 전 혼수, 제1형 당뇨병 환자
7) 수술 전후, 중증 감염증 환자, 중증 외상 환자
8) 정제에서 이 약이 유당을 함유하고 있으므로 갈락토스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 글루코스-갈락토스 흡수장애 등 유전적인 문제가 있는 환자(유당 함유 제제에 한함)
1) 다른 경구용 혈당강하제와 병용투여되는 환자
1) 이 약은 인슐린의 존재 하에서만 항과혈당 효과를 나타낸다. 그러므로, 이 약은 제1형 당뇨병 환자나 당뇨병성 케톤산증의 치료 목적으로 사용하면 안 된다. 또한, 인슐린 저항성이 추정되는 환자에 한하여 투여한다. 인슐린 저항성 기준은 신체질량지수(BMI) 24이상이거나 인슐린 분비상태가 공복시 혈중 인슐린 값으로 5μU/mL이상이다.
2) 방광암: 2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다. 위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 이 약의 3년간의 임상 시험 2건에서, 이 약을 복용하지 않은 환자 3679명 중 5명(0.14%)에서 방광암이 보고되었고, 이 약을 복용한 환자 3656명 중 16명(0.44%)에서 방광암이 보고되었다. 방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 이 약의 경우 6건(0.16%), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다.
현재 진행 중인 10년간의 관찰 코흐트 시험에 대한 5년 중간 보고서에서, 이 약에 노출 되지 않은 피험자들에 비해 이 약에 노출된 피험자들에 대한 방광암 위험 증가는 유의하지 않은 것으로 관찰되었다(HR 1.2 [95% CI 0.9 – 1.5]). 이 약에 노출되지 않은 경우와 비교하여, 12개월 이상의 이 약 치료에 대한 노출은 위험 증가(HR 1.4 [95% CI 0.9 – 2.1])와 관련이 있었고, 이 약을 24개월 이상 사용한 경우 통계학적 유의성에 도달하였다(HR 1.4 [95% CI 1.03 – 2.0]). 이 시험에 대한 중간 결과는 이 약을 12개월 이상 복용하는 것은 방광암 발생에 대한 상대적 위험을 40% 증가시킴을 나타냈으며, 이는 10,000명 당 3명이라는 절대적 증가율과 동일하다 (10,000명당 약 7건[이 약을 복용하지 않은 경우]에서 10,000명당 약 10건[이 약을 복용한 경우]으로 증가).
피오글리타존이 방광암에 대한 종양 촉진인자인지 아닌지를 결정하기에는 자료가 부족하다. 따라서 이 약을 활동성 방광암 환자에게 사용해서는 안되며, 이 약을 방광암의 기왕력이 있는 환자에게 투여하는 경우 이 약 사용으로 인한 암 재발에 대한 알려지지 않은 위험 대비 혈당 조절의 유익성을 고려하여야 한다.
3) 저혈당증: 이 약을 인슐린이나 경구혈당강하제와 병용투여 받는 환자는 저혈당증 위험이 있을 수 있으므로, 병용 약물의 투여량을 감량할 필요가 있을 수 있다.
4) 심혈관계: 뉴욕심장학회 분류 3, 4 심장상태인 환자들을 배제한 미국의 위약대조 임상 시험에서, 이 약을 단독요법으로 치료하거나 설포닐우레아 또는 메트포르민과 병용한 환자들 대 위약-투여 환자들에서, 용적확장(volume expansion)과 연관된 중대한 심장 이상반응의 발생률이 증가하지 않았다. 인슐린 병용 연구에서, 이 약을 인슐린과 병용 투여하였을 때, 심장 질환 병력을 지닌 환자들 중 소수가 울혈성 심부전으로 전개되었다 (1.경고 참조). 이 약은 임상 시험에서 뉴욕심장학회 분류 3, 4 심장상태인 환자들에 대하여 연구되지 않았으며 치료 적응증으로 하지 않는다.
이 약의 시판후 조사에서, 예전에 심장 질환이 있었다고 알려진 환자 및 알려지지 않은 환자 모두에서 울혈성 심부전의 증례가 보고되었다.
5) 부종: 이 약은 부종이 있는 환자에게는 주의하여 사용하여야 한다. 미국의 모든 임상 시험에서 위약-투여 환자들보다 이 약을 투여한 환자들에게서 부종이 더 빈번하게 보고되었다 (4. 이상반응항 참조). 시판후 조사에서 부종의 시작이나 악화가 보고되었다. 이 약을 포함한 치아졸리딘디온계 약물들은 체액 저류를 일으킬 수 있고, 이로 인해 울혈성 심부전을 악화시키거나 발현시킬 수 있으므로, 심부전의 위험이 있는 환자에게 이 약을 주의해서 사용해야 하며, 환자들의 심부전 징후 및 증상에 대하여 모니터링해야한다.(1. 경고 및 2. 일반적주의 중 환자를 위한 정보 참조).
6) 체중 증가: 이 약은 단독 투여시 또는 다른 혈당저하 약물들과 병용 투여시 용량과 연관성이 있는 체중 증가가 나타났다 (표 4 참조). 체중 증가의 기전이 불확실하지만 아마도 체액 저류 및 지방 축적을 복합적으로 포함할 것 같다. 일부의 경우, 체중 증가는 심부전의 증상일 수 있으므로 체중을 면밀하게 모니터링 하여야 한다. 식이 조절이 당뇨 치료의 한 방법이므로, 열량을 조절한 식이요법을 엄격하게 지키도록 교육해야 한다.
[표4] 이 약에 대한 이중맹검 임상 시험 기간 동안 기준선으로부터의 체중 변화 (kg)
위약
이 약
15 mg
이 약
30 mg
이 약
45 mg
중간값
(25th / 75th percentile)
중간값
(25th / 75th percentile)
중간값
(25th / 75th percentile)
중간값
(25th / 75th percentile)
단독 요법
-1.4
(-2.7/0.0)
256명
0.9
(-0.5/3.4)
79명
1.0
(-0.9/3.4)
188명
2.6
(0.2/5.4)
79명
병용 요법
설포닐우레아
(Sulfonylurea)
-0.5
(-1.8/0.7)
187명
2.0
(0.2/3.2)
183명
3.1
(1.1/5.4)
528명
4.1
(1.8/7.3)
333명
메트포르민
(Metformin)
-1.4
(-3.2/0.3)
160명
미적용
0.9
(-0.3/3.2)
567명
1.8
(-0.9/5.0)
407명
인슐린
(Insulin)
0.2
(-1.4/1.4)
182명
2.3
(0.5/4.3)
190명
3.3
(0.9/6.3)
522명
4.1
(1.4/6.8)
338명
주: 16 내지 26주의 시험 기간
7) 배란: 다른 치아졸리딘디온계 약물(thiazolidinediones)과 마찬가지로, 이 약을 투여하는 몇몇 폐경전 무배란증 여성들에서 배란을 일으킬 수 있다. 그 결과, 이러한 환자들은 이 약을 복용하는 동안 임신의 위험이 증가될 수 있다. 그러므로, 폐경전 여성들에게 적절한 피임법이 권장되어야 한다. 임상 시험에서는 이러한 가능성 있는 작용이 연구되지 않았기 때문에, 이에 대한 발생 빈도가 알려져 있지 않다.
8) 간에 대한 작용: 전세계적으로 시판 전 임상 연구에서, 4,500명 이상의 피험자에 대하여 이 약이 투여되었다. 미국의 임상연구에서, 4,700명 이상의 제2형 당뇨병 환자에게 이 약을 투여하였다. 이러한 임상 연구에서 약물-유도성 간독성이나 ALT치의 증가에 대한 증거가 없었다. 미국에서의 시판 전 위약대조 임상시험 기간 동안, 이 약 투여환자 1,526명 중 총 4명(0.26 %)과 위약 투여환자 793명 중 총 2명(0.25 %)의 ALT값이 정상 상한치의 3배 이상이었다. 이 약을 투여한 환자에서 ALT의 증가는 가역적이었고 이 약의 요법과 명확히 관련되어 있지는 않았다.
이 약에 대한 시판후 조사에서, 간염과 정상 상한치의 3배 이상에 달하는 간 효소의 증가가 보고되었다. 인과관계가 확립되지 않았음에도 불구하고, 매우 드물게, 이러한 보고서들은 치명적인 결과를 가진 간부전증과 치명적인 결과가 없는 간부전을 포함하였다.
추가적인 대규모, 장기간 비교 임상 시험과 추가적인 시판 후 안전성 자료가 미결이기 때문에, 이 약을 투여받는 환자들은 간 효소에 대한 정기적인 모니터링을 받을 것이 권장된다.
모든 환자에서 이 약 투여를 시작하기 전에 혈청 ALT(Alanine aminotransferase) 농도가 평가되어야 하며 이후로도 주기적으로 의사의 임상적 판단에 따라 이루어져야 한다. 오심, 구토, 복통, 피로, 식욕부진, 어두운 소변 등과 같이 간기능부전을 암시하는 증상이 나타날 경우 환자에 대하여 간 기능 검사도 역시 수행하여야 한다. 이 약 요법을 계속할 것인가 여부에 대한 결정은 실험실 검사 중 임상적 판단을 지표로 하여야 한다. 황달이 관찰되면, 약물 투여를 중지하여야 한다.
환자가 활동성 간 질환의 임상적 증거를 보이거나 ALT 수치가 정상 상한치의 2.5배를 초과할 경우에는 이 약 요법을 시작하면 안 된다. 간 효소가 기준선에서나 이 약 치료 중 언제라도 약간 (ALT 수치가 정상 상한치의 1-2.5배) 증가한 환자는 간 효소 증가의 원인을 규명하기 위한 평가를 하여야 한다. 간 효소가 약간 증가한 환자는 이 약 치료의 개시 혹은 지속을 신중하게 진행하여야 하며, 간 효소 모니터링을 좀더 자주 실시하는 적절한 임상적인 추적을 포함하여야 한다. 혈청 트랜스아미나제 수치가 상승할 경우 (ALT ＞ 정상 상한치의 2.5배), 수치가 정상치나 투여 전 값으로 돌아올 때까지 간 기능 검사를 좀더 자주 수행하여야 한다. 만약 ALT 수치가 정상 상한치의 3배를 초과할 경우, 간 기능 검사를 가능한 한 빨리 반복하여야 한다. 만약 ALT 수치가 정상 상한치의 3배를 초과한 체 남아있거나 황달이 발생한 경우에는, 이 약의 요법을 중지하여야 한다.
9) 황반 부종 : 이 약의 시판 후 조사에서 황반 부종이 피오글리타존 또는 다른 치아졸리딘디온계 약물을 투여 받고 있는 당뇨병 환자들에서 보고되었다. 일부 환자들은 시야 몽롱 또는 시력 감소를 나타냈으나, 일부 환자들은 정기적인 안과 검사에서 진단되었던 것으로 보인다. 일부 환자들은 황반 부종이 진단되었을 당시에 말초 부종을 나타냈다. 일부 환자들은 치아졸리딘디온계 약물 중단 후 황반 부종 증상이 개선되었다. 피오글리타존과 황반 부종 사이에 인과관계가 있는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 당뇨병 환자들은 미국 당뇨 협회의 치료 기준에 따라서 안과의사에 의해서 정기적인 눈 검사를 받아야 한다. 추가적으로, 어떤 종류의 시각 증상을 보고한 당뇨병 환자들은 환자의 복용약물 또는 다른 신체적 소견과 상관없이 신속하게 안과의사에게 진료를 받아야 한다 (4. 이상반응 참조).
10) 골절 : 제 2형 당뇨병 환자들(당뇨의 평균 유병기간 9.5년)에 대한 무작위배정 시험(PROactive)에서도 이 약을 복용하는 여성 환자들에서 골절 발생률이 증가하였다. 평균 34.5개월의 추적 기간 동안, 여성에서의 골절 발생률은 위약의 경우 2.5%(23/950명)인데 반하여 이 약의 경우 5.1%(44/870명)이었다. 이러한 차이는 치료 첫 해 이후에 관찰되었고 시험 기간 동안 지속되었다. 여성 환자들에서 관찰된 골절의 대부분은 비척추 골절(Non-vertebral fracture)이었고 하지와 원위 상지(distal upper limb)를 포함하였다. 남성의 경우 1.7%(30/1,735명), 위약의 경우 2.1%(37/1,728명)로, 골절율의 증가가 관찰되지 않았다.
이 약으로 치료받는 환자들 중 특히 여성들에서 골절의 위험성을 고려해야 하고, 현재의 표준 치료법에 따른 뼈 건강의 평가와 유지에 주의를 기울여야 한다.
11) 대혈관 합병증 : 이 약 또는 다른 당뇨병용제에 의해 대혈관 합병증의 위험이 감소하는지에 대한 임상시험은 이루어지지 않았다.
12) 실험실 검사 : 혈당 조절과 이 약에 대한 치료 반응을 모니터하기 위하여 정기적으로 공복시 혈당(FPG) 및 당화혈색소(HbA1C)측정이 수행되어야 한다. 모든 환자에서 이 약 요법을 시작하기 전에 간 효소 모니터링이 권장되며, 그 후에는 의사의 임상적 판단에 따라 정기적인 모니터링이 권장된다(4. 이상반응 및 5. 일반적 주의 중 간에 대한 작용 참조).
환자들에게 식이요법 교육대로 준수할 것과 정기적으로 혈당 검사 및 당화혈색소 포도당화 헤모글로빈 검사를 받을 것을 교육하는 것이 중요하다. 열, 외상, 감염, 혹은 외과수술 같은 스트레스를 받는 기간 동안, 의학적 필요조건이 변할 수 있으므로, 환자에게 신속히 의사의 진찰을 받도록 상기시켜야 한다.
이 약 투여 기간 동안 보통과는 다른 신속한 체중의 증가나 부종을 경험한 환자, 또는 숨가쁨이나 심부전의 다른 증상들로 전개된 환자들은, 이러한 증상들을 즉시 자신들의 의사에게 보고하여야 한다.
치료 시작 전 및 정기적으로 이후에 의사의 임상적 판단에 따라서 간기능 혈액검사를 실시할 것임을 환자에게 알려주어야 한다. 이유가 밝혀지지 않은 구역, 구토, 복통, 피로, 식욕부진, 어두운 소변에 대하여 즉시 의사의 진찰을 받도록 환자에게 충고하여야 한다.
환자에게 이 약을 1일 1회 복용하라고 알려주어야 한다. 이 약은 식사와 함께 혹은 식사를 하지 않고 복용할 수 있다. 만약 하루에 1회 복용량을 걸렀을 경우에는 다음 날 2배를 복용하면 안 된다.
인슐린이나 경구 혈당강하제와 병용 투여할 경우, 저혈당증의 위험, 그 증상과 처치법, 그 증상으로 전개하기 쉬운 조건 등을 환자와 그 가족 구성원들에게 설명하여야 한다.
다른 치아졸리딘디온계 약물(thiazolidinediones)과 마찬가지로, 이 약의 요법이 몇몇 폐경전 무배란성 여성에게 배란을 일으킬 수 있다. 그 결과, 이러한 환자들은 이 약을 복용하는 동안 임신의 위험이 증가할 수 있다. 그러므로, 폐경전 여성들에게 적절한 피임법이 권장되어야 한다. 이러한 가능한 작용이 임상 시험에서 연구되지 않았기 때문에, 이에 대한 발생 빈도가 알려지지 않았다.
치료 중 육안적 혈뇨 또는 배뇨장애나 절박뇨와 같은 기타 증상의 징후가 발현되거나 증가되는 경우, 이러한 증상들은 방광암에 기인한 것일 수 있으므로, 의사에게 즉시 알리도록 환자에게 지시해야 한다.
1) 피오글리타존은 기관형성기 동안 랫트에서 80 mg/kg까지 경구 투여량에서 또는 토끼에 160 mg/kg까지 투여했을 때 최기형성이 없었다 (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 각각 약 17 배 및 40 배). 분만 지연 및 배자독성(착상후 손실 증가, 발생 지연, 태아 체중 감소)이 경구 투여량 40 mg/kg/일 (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 10 배) 이상을 투여한 랫트에서 관찰되었다. 랫트의 자손에서 기능적인 또는 행동적인 독성이 발견되지 않았다. 토끼에서 160 mg/kg(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 40 배)의 경구 투여량에서 배자독성이 관찰되었다. 10 mg/kg (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 2 배)이상의 경구 투여량에서 랫트 자손의 경우, 체중 감소에 의한 출생 후 발육의 지연이 임신 후기와 수유기 동안 관찰되었다.
임산부를 대상으로 적절하게 잘 조절된 (well-controlled) 연구가 없다. 임신 중에는 잠재적인 이득이 태아에 대한 잠재적인 위험을 정당화하는 경우에만 이 약을 사용하여야 한다.
현재의 정보에 따르면 임신 중 비정상적인 혈당치가 신생아 유병률 및 사망률의 증가뿐만 아니라, 선천성 기형의 높은 발생빈도와 관련이 있다고 강력히 제기되기 때문에, 대부분의 전문가들이 임신 중에 혈당치를 가능한 한 정상에 가깝게 유지하기 위하여 인슐린을 사용할 것을 권장한다.
2) 피오글리타존은 수유중인 랫트의 유즙으로 분비된다. 이 약이 인체의 유즙으로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 많은 약물이 인체의 유즙으로 분비되므로, 이 약을 수유부에게 투여하면 안 된다.
이 약의 안전성과 유효성이 소아 환자에서 확립되지 않았다.
이 약의 위약-비교 임상 시험에서 약 500명의 환자가 65세 이상이었다.이 환자들과 더 젊은 환자들 간에 유효성과 안전성 면에서 유의한 차이가 발견되지 않았다.
비교 임상 시험 중에, 이 약을 과량 투여한 1건의 증례가 보고되었다. 남성 환자가 4일간 120 mg/일씩 복용하였고, 다음 7 일간은 180 mg/일씩 복용하였다. 그 환자는 이 기간동안 어떤 임상적인 증상도 부인하였다.
과량투여 사건이 발생하면, 환자의 임상 징후와 증상에 따라 적절한 지지요법을 시작하여야 한다.
암수 랫트를 대상으로 63 mg/kg (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구 용량인 45mg의 약 14배)까지의 경구 투여량에서 2년간의 발암성 연구가 수행되었다. 방광을 제외하고 어느 기관에서도 약물 유도성 종양이 발견되지 않았다. 양성 또는/및 악성 변이성 세포 신생물이 4g/kg/일 이상(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량과 거의 동일) 투여한 수컷 랫트에서 발견되었다. 암수 마우스를 대상으로 100 mg/kg/일 (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 11배)까지의 경구 투여량에서 2년간의 발암성 연구가 수행되었다. 어느 기관에서도 약물 유도성 종양이 발견되지 않았다.
피오글리타존 염산염은 복귀돌연변이시험, 포유류세포 염색체이상시험(CHO/HPRT 및 AS52/XPRT), CHL 세포를 이용한 세포유전학 분석, 비정기적인 DNA 합성시험(unscheduled DNA synthesis assay), 소핵시험 등과 같은 일련의 유전 독성 연구에서 변이원성이 나타나지 않았다.
교배와 임신 전 및 전체기간동안 매일 피오글리타존 염산염을 경구용량으로 40 mg/kg까지(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 9배) 투여한 암수 랫트에서 수정능에 대한 이상 반응(adverse effects)이 전혀 관찰되지 않았다.
염산 피오글리타존을 경구 투여한 마우스 (100 mg/kg), 랫트 (4 mg/kg 이상), 개 (3 mg/kg)에 심장 확장이 관찰되었다 (마우스, 랫트, 개에서 mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 각각 약 11배, 1배, 및 2 배). 1년간의 랫트 연구에서, 명백한 심장 기능부전증에 의한 약물-연관성 초기 사망이 160 mg/kg/일 (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 35 배)의 경구 투여량에서 발생하였다. 원숭이에 대한 13 주간의 연구에서 8.9 mg/kg (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 4 배) 이상의 경구 투여량에서 심장 확장이 나타났으나, 32mg/kg (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 13 배)까지의 경구 투여량에 대한 52주간의 연구에서는 나타나지 않았다.
이 약은 그 작용 기전에 있어서 인슐린의 존재에 의존적인 치아졸리딘디온(thiazolidinedione)계 항당뇨병 약물이다. 이 약은 말초와 간에서 인슐린 저항성을 저하시킴으로써 그 결과 인슐린의존성 글루코스 이용이 증가하고 간 글루코스 배출량이 감소된다. 설포닐우레아와 달리 피오글리타존은 인슐린 분비촉진물질이 아니다. 피오글리타존은 과산화소체 증식제-활성화 수용체-감마 (PPAR-γ: Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma)효능약이다. PPAR-γ 수용체는 인슐린 작용에 매우 중요한 조직인 지방 조직, 골격근, 간 등에서 발견된다. PPAR-γ 핵 수용체의 활성화는 글루코스와 지질대사를 조절하는데 관여하는 다수의 인슐린 반응성 유전자의 전사를 조절한다.
동물 당뇨병 모델에서, 피오글리타존은 제 2형 당뇨병과 같은 인슐린-저항 상태인 과혈당증, 과인슐린혈증, 과트라이글리세라이드혈증 성질을 감소시킨다. 피오글리타존에 의하여 생성된 대사 변화는 인슐린-의존성 조직의 반응성을 증가시키고 인슐린 저항성이 있는 수많은 동물 모델에서 관찰된다.
피오글리타존이 (인슐린 저항성을 감소시킴으로써) 순환 인슐린의 효과를 증진시키기 때문에, 내인성 인슐린이 결핍된 동물 모델에서 혈당을 저하시키지 않는다.
총 피오글리타존 (피오글리타존+활성 대사체)의 혈청 농도는 1일 1회 투여 후 24시간에 증가된 체 남아있다. 피오글리타존과 총 피오글리타존 모두의 항정상태(steady-state) 혈중 농도는 7일 이내에 도달한다. 항정상태(steady-state)에서 피오글리타존의 약리적 활성 대사체들 중 2가지인 대사체 III (M-III)와 IV (M-IV)가 피오글리타존과 동일하거나 그 이상인 혈청 농도에 도달한다. 건강한 지원자 및 제 2형 당뇨병환자 모두에서, 피오글리타존은 피크 총 피오글리타존 혈청 농도의 약 30%～50% 및 총 혈중약물농도곡선하면적(AUC)의 20%~～25%를 구성한다.
피오글리타존과 총 피오글리타존에 대한 최대 혈청 농도(Cmax), AUC, 최소 혈청 농도(Cmin)가 1일 15mg, 30mg의 투여용량에 비례하여 증가한다. 1일 60 mg의 투여용량에서 피오글리타존과 총 피오글리타존에 대하여 비례치보다 약간 더 적은 증가가 있었다.
흡수: 경구 투여 후 절식 상태에서, 피오글리타존은 30분 이내에 혈청에서 처음 측정가능하며, 피크 농도는 2시간 이내에 관찰된다. 식사가 피크 혈청 농도에 도달하는 시간을 3 ～ 4 시간까지 약간 지연시키지만 흡수 정도를 변화시키지는 않는다.
분포: 단회 투여 후 피오글리타존의 평균 겉보기 분포용적 (Vd/F)은 0.63 ± 0.41 (평균 ± SD) L/체중kg이다. 피오글리타존은 사람 혈청에서, 주로 혈청 알부민에 광범위하게 단백질-결합성(> 99%)이다. 피오글리타존은 다른 혈청 단백질에도 결합하나 그 친화력은 낮다. 대사체 M-III와 M-IV도 혈청 알부민에 광범위하게 결합한다 (> 98%).
대사: 피오글리타존은 광범위하게 수산화와 산화에 의하여 대사된다. 그 대사체는 또한 글루쿠로나이드나 황 포합체(conjugate)로 전환된다. 대사체 M-II와 M-IV (피오글리타존의 수산화 유도체) 및 M-III (피오글리타존의 카르보닐기 유도체)는 제 2형 당뇨병 동물 모델에서 약리학적으로 활성이다. 피오글리타존 외에 M-III와 M-IV는 반복 투여 후 사람 혈청에서 발견되는 주된 약물-연관성 종류이다. 항정상태(Steady-state)에서, 건강한 지원자 및 제 2형 당뇨병환자 모두에서, 피오글리타존은 피크 총 피오글리타존 혈청 농도의 약 30%～ 50% 및 총 AUC의 20%～25%를 구성한다.
Expressed human P450 또는 사람 간 마이크로좀과 배양한 피오글리타존은 M-IV 및 훨씬 적은 정도의 M-II를 형성한다. 피오글리타존의 간 대사에 관여하는 주된 시토크롬 P450 isoforms은 CYP2C8와 CYP3A4이고 주로 간의 CYP1A1(extrahepatic CYP1A1)을 포함하는 다양한 다른 isoforms 도 기여한다. 케토코나졸은 in vitro에서 피오글리타존과 동일한 몰농도로 피오글리타존의 간 대사를 85%까지 저해하였다. 피오글리타존은 사람 P450간 마이크로좀과 배양할 때 P450 활성을 방해하지 않는다. 피오글리타존에 의한 CYP3A4의 유도에 대하여 조사하기 위한 사람을 대상으로한 연구가 수행되지 않았다.
배설 및 제거: 경구 투여 후 약 15%～30%의 피오글리타존 투여량이 소변에서 발견된다. 피오글리타존의 신 소실은 무시할 정도이며, 약물이 주로 대사체 및 포합체(conjugates)로 배설된다. 경구 투여량의 대부분이 그대로 또는 대사체로서 담즙으로 배설되고 대변으로 제거된다고 추정된다. 피오글리타존 및 총 피오글리타존의 평균 혈청 반감기는 각각 3～7 시간 및 16～24시간 범위에 있다. 피오글리타존은 계산상 겉보기 청소율 (CL/F)가 5～7 L/hr이다.
신장애 환자: 중등도 (크레아티닌 청소율 30～60 mL/분)～ 중증(크레아티닌 청소율 < 30 mL/분)의 신장애 환자에서 정상 피험자와 비교하였을 때, 피오글리타존, M-III, M-IV의 혈청 제거 반감기가 변하지 않는다. 신 기능부전환자에서 투여량의 조정이 권장되지 않는다 (용법ㆍ용량 참조).
간장애환자: 정상 대조군과 비교하였을 때, 간 기능장애 피험자(Child-Pugh Grade B/C)는 피오글리타존과 총 피오글리타존 평균 피크 농도에서 약 45%가 감소하였으나, 평균 AUC 값은 변하지 않았다.
이 약의 요법은 환자가 만약 활동성 간 질환의 임상적 증거가 나타나거나 혈청 트랜스아미나아제 값 (ALT)이 정상 상한선의 2.5배를 초과하면 시작하지 말아야 한다 (5. 일반적 주의 중 간에 대한 작용 참조).
고령 환자: 건강한 고령의 피험자들에서, 피오글리타존과 총 피오글리타존의 피크 혈청 농도가 크게 다르지 않았으나, 젊은 피험자들보다 AUC 값이 약간 더 높았고 최종 반감기 값이 약간 더 길었다. 이러한 변화는 임상적으로 연관성 있다고 고려할 정도로 중대하지 않다.
소아 환자: 소아 집단에서의 약동학 자료가 이용 가능하지 않다.
성별: 여성에서 평균 Cmax, AUC값이 20%～60% 증가하였다. 단독요법과 설포닐우레아, 메트포르민, 인슐린과의 병용요법으로서, 이 약은 남성, 여성 모두에서 혈당 조절을 개선하였다. 비교 임상 시험에서 기준선으로부터 당화혈색소 (HbA1c)의 감소는 일반적으로 남성보다 여성에서 더 컸다 (HbA1c 에서의 평균 차이: 0.5%). 혈당 조절을 성취하기 위하여 치료법이 각 환자마다 개별화되어야 하므로, 성별에만 근거한 투여량의 조정은 권장되지 않는다.
인종적 차이: 다양한 인종군 사이에서의 약동학 자료가 이용 가능하지 않다.
임상 연구 결과 이 약은 인슐린-저항성 환자에서 인슐린 감수성을 향상시킨다고 나타났다. 이 약은 인슐린에 대한 세포의 반응성을 증진시키고, 인슐린 의존성 글루코스 이용 을 증가시키고, 인슐린에 대한 간의 감수성을 증가시키며, 글루코스 항상성 장애를 개선한다. 제 2형 당뇨병 환자에서, 이 약에 의해 생긴 인슐린-저항성 감소는 혈당 농도의 감소, 혈장 인슐린 농도의 감소 및 HbA1c값의 감소를 가져온다. 광범위 공개 임상시험에서 얻은 결과를 근거로, 이 약의 혈당강하 작용은 적어도 1년간 지속되는 것으로 보인다. 비교 임상시험에서 설포닐우레아, 메트포르민, 또는 인슐린과 병용투여한 이 약은 혈당 조절에 대한 상가 작용을 나타내었다.
지질 이상 환자가 이 약 임상 시험에 포함되었다. 전체적으로, 이 약을 투여한 환자에서 트리글리세리드의 평균 감소, HDL 콜레스테롤의 평균 증가, LDL과 총 콜레스테롤의 일관되지 않은 평균 변화가 나타났다.
26주간, 위약대조 용량-범위 연구에서, 위약군의 평균 증가와 비교하였을 때, 평균 트리글리세리드 농도가 15 mg, 30mg, 45mg 용량 투여군에서 감소하였다. 평균 HDL 값이 위약 투여 환자보다 이 약 투여환자에서 훨씬 크게 증가하였다. 위약과 비교하였을 때 이 약 투여환자에서 LDL과 총 콜레스테롤에 대한 일관된 차이가 없었다.(표5 참조)
[표5] 26주 위약대조 용량-범위 연구에서 지질
위약
이 약
15 mg
1일 1회
이 약
30 mg
1일 1회
이 약
45 mg
1일 1회
트리글리세리드 (mg/dL)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화 (평균)
79명
262.8
4.8%
79명
283.8
-9.0%
84명
261.1
-9.6%
77명
259.7
-9.3%
HDL콜레스테롤 (mg/dL)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화 (평균)
79명
41.7
8.1%
79명
40.4
14.1%
83명
40.8
12.2%
77명
40.7
19.1%
LDL콜레스테롤 (mg/dL)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화 (평균)
65명
138.8
4.8%
63명
131.9
7.2%
74명
135.6
5.2%
62명
126.8
6.0%
총 콜레스테롤 (mg/dL)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화 (평균)
79명
224.6
4.4%
79명
220.0
4.6%
84명
222.7
3.3%
77명
213.7
6.4%
다른 2개의 단독요법 연구(24주 및 16주) 및 설포닐우레아 (16주), 메트포르민 (16주)과의 병용 투여의 결과는 위 자료와 일반적으로 일치하였다. 이 약 투여환자에서, 기준선으로부터 위약이 보정된 평균 % 변화가 트리글리세리드에 대하여는 5 %～26 %감소하였고, HDL콜레스테롤에 대하여는 6%～13% 증가하였다.
인슐린과의 병용요법(16주)에서 이 약 투여환자에 대한 트리글리세리드 값의 경우, 기준선으로부터 위약-보정된 평균 % 변화가 역시 감소하였다. 15mg 투여량 군에 대하여 LDL콜레스테롤에서 기준선으로부터 위약-보정된 평균 변화가 7%로 관찰되었다. HDL과 총 콜레스테롤에 대하여 위에서 언급한 내용과 유사한 결과가 관찰되었다.
미국에서, 3 개의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험이 16～26주의 기간으로 제2형 당뇨병 환자에서 단독요법으로서 이 약 사용을 평가하기 위하여 수행되었다. 이 연구들은 865명의 환자에서 이 약 45mg 까지 또는 위약을 1일 1회의 투여량으로 검사하였다.
26주에 걸친 용량범위 연구에서, 제2형 당뇨병 환자 408명에 대하여 무작위로 이 약 7.5mg, 15mg, 30mg 또는 45mg, 또는 위약을 1일 1회 투여하였다. 이중맹검 기간 8주 전에 이전에 투여했던 어떤 항당뇨병요법도 중단하였다. 이 약 15mg, 30mg, 45mg 요법은 위약과 비교시 종료시점에서 HbA1c 및 공복시혈당(FPG)을 통계학적으로 유의하게 개선하였다 (Figure 1, 표 6 참조).
Figure 1은 이러한 26주 연구에서 전체 연구 집단에서의 FPG와 HbA1c 의 변화에 대한 시간 경과를 나타낸다.
Figure 1. Mean Change from Baseline for FPG and AbA1c in a 26-Week Placebo-Controlled Dose-Ranging Study
표 6 은 전체 임상연구 집단에 대한 HbA1c 와 FPG 값을 나타낸다.
표 6 26주 위약대조 용량범위 시험 혈당 척도
위약
이 약
15 mg
1일 1회
이 약
30 mg
1일 1회
이 약
45 mg
1일 1회
총환자수
HbA1c (%)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화 (조정 평균+)
위약과의 차이(조정 평균+)
79명
10.4
0.7
79명
10.2
-0.3
-1.0*
85명
10.2
-0.3
-1.0*
76명
10.3
-0.9
-1.6*
FPG (mg/dL)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화 (조정 평균+)
위약과의 차이(조정 평균+)
79명
268
9
79명
267
-30
-39*
84명
269
-32
-41*
77명
276
-56
-65*
+ 기준선, pooled center, 요법 상호작용에 의한 pooled center에 대하여 조정됨.
* p ≤ 0.050 대 위약.
본 연구 집단은 이전에 항 당뇨약물요법을 받지 않았던 환자(경험이 없는: 31%)와 연구 등록 시점에서 항 당뇨약물요법을 받은 환자 (이전에 치료 받았던: 69%)를 포함하였다. 이전에 항당뇨약물요법을 받지 않았던 환자와 이전 치료환자 부분집합의 자료는 표 7에 있다. 모든 환자는 이중-맹검 요법 8주 전에 washout/run-in 기간에 진입하였다. Run-in 기간은 이전에 항당뇨약물요법을 받지 않았던 환자에 대한 기준선까지의 선별검사법(screening)으로부터 HbA1c 와 FPG값의 근소한 변화를 수반하였다; 그러나, 이전 치료 환자군에서 전에 받은 항당뇨약물요법의 washout이 혈당 조절의 악화와 HbA1c, FPG의 증가를 가져왔다. 이전 치료환자군의 대부분의 환자가 이 약 투여시 HbA1c , FPG가 기준선보다 감소했음에도 불구하고, 많은 경우에 그 값이 연구 종료 때까지 선별검사 값으로 회복되지 않았다. 이 연구 계획은 다른 항 당뇨병약에서 이 약으로 바로 바꾼 환자에 대한 평가는 허용하지 않았다.
[표 7] 26주 위약대조 용량범위시험(Dose-Ranging Study)에서 혈당 척도
위약
이 약
15 mg
1일 1회
이 약
30 mg
1일 1회
이 약
45 mg
1일 1회
이전에 항당약물요법을 받지 않았던 환자
HbA1c (%)
선별검사법 (평균)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화(조정 평균*)
위약과의 차이(조정 평균*)
25명
9.3
9.0
0.6
26명
10.0
9.9
-0.8
-1.4
26명
9.5
9.3
-0.6
-1.3
21명
9.8
10.0
-1.9
-2.6
FPG (mg/dL)
선별검사법 (평균)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화(조정 평균*)
위약과의 차이(조정 평균*)
25명
223
229
16
26명
245
251
-37
-52
26명
239
225
-41
-56
21명
239
235
-64
-80
이전에 항당약물요법을 받은 환자
HbA1c (%)
선별검사법 (평균)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화(조정 평균*)
위약과의 차이(조정 평균*)
54명
9.3
10.9
0.8
53명
9.0
10.4
-0.1
-1.0
59명
9.1
10.4
-0.0
-0.9
55명
9.0
10.6
-0.6
-1.4
FPG (mg/dL)
선별검사법 (평균)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화(조정 평균*)
위약과의 차이(조정 평균*)
54명
222
285
4
53명
209
275
-32
-36
58명
230
286
-27
-31
56명
215
292
-55
-59
*기준선과 pooled center에 대하여 조정됨.
24주 연구에서 제 2형 당뇨병 260명의 환자에서 무작위로 두 가지 중 하나의 강제적정 (forced-titration)이 약 투여 군이나 모의적정(mock titration) 위약군에 배정하였다. 이중맹검 기간 6주 전에 이전에 투여했던 어떤 항 당뇨병요법도 중단하였다. 이 약의 한 투여 군에서, 환자에게 초기 투여량 7.5mg을 1일 1회 투여하였다. 4주 후, 투여량을 1일 1회 15mg으로 증량하였고, 다른 4주 후, 연구의 나머지 기간(16주) 동안 투여량을 1일 1회 30mg으로 증량하였다. 두 번째 이 약 투여 군에서, 환자에게 초기 투여량 15mg을 1일 1회 투여하였고 1일 1회 30mg까지 적정하였고, 유사한 방법으로 1일 1회 45mg까지 적정하였다. 서술한 대로, 이 약 요법은 위약과 비교 시 종료시점에서 HbA1c 및 FPG을 통계학적으로 유의하게 개선하였다 (표 8 참조).
[표 8] 24주 위약대조 강제적정시험(Forced-Titration Study)에서 혈당 척도
위약
이 약
30 mg+
1일 1회
이 약
45 mg+
1일 1회
총 환자 수
HbA1c (%)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화 (조정 평균++)
위약과의 차이(조정 평균++)
83명
10.8
0.9
85명
10.3
-0.6
-1.5*
85명
10.8
-0.6
-1.5*
FPG (mg/dL)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화 (조정 평균++)
위약과의 차이(조정 평균++)
78명
279
18
82명
268
-44
-62*
85명
281
-50
-68*
+ 강제적정(forced titration)에서 최종 투여량
+ + 기준선, pooled center, 요법 상호작용에 의한 pooled center에 대하여 조정됨.
* p ≤ 0.050 대 위약.
이전에 항 당뇨병약물요법으로 치료 받은 적이 없는 환자(24%)에 대하여, 선별검사법에서의 평균값은 HbA1c에 대하여 10.1%이었고, FPG에 대하여 238 mg/dL이었다. 기준선에서 평균 HbA1c는 10.2%이었고, 평균 FPG는 243 mg/dL이었다. 위약과 비교시, 최종 투여량 30mg와 45mg까지 적정하여 이 약으로 치료한 결과, 평균 HbA1c에서는 기준선으로부터 각각 2.3%와 2.6% 만큼 감소하였고, 평균 FPG에서는 기준선으로부터 각각 63 mg/dL와 95 mg/dL 만큼 감소하였다.
이전에 항 당뇨병약물요법으로 치료하였던 환자(76%)에 대하여, 선별검사시 그 요법을 중단하였다. 선별검사시 평균 값은 HbA1c에 대하여 9.4 %이었고, FPG에 대하여 216 mg/dL이었다. 기준선에서 평균 HbA1c는 10.7 %이고 평균 FPG는 290 mg/dL이었다. 위약과 비교시, 최종 투여량 30 mg와 45 mg까지 적정하여 이 약으로 치료한 결과, 평균 HbA1c에서는 기준선으로부터 각각 1.3 %와 1.4 % 만큼 감소하였고, 평균 FPG에서는 기준선으로부터 각각 55 mg/dL와 60 mg/dL 만큼 감소하였다. 이전에 치료했던 많은 환자들에 대하여, 임상연구 종료시점까지 HbA1c와 FPG가 적격심사 수준으로 회복되지 않았다.
16 주 임상 연구에서, 제 2형 당뇨병 환자 197 명에게 이 약 30 mg이나 위약을 매일 무작위 투여하였다. 이전의 어떠한 항당뇨병 약물요법이라도 이중맹검 기간 6 주 전에 중지하였다. 이 약 30 mg 투여한 결과, 위약과 비교하였을 때 종료시점에서 HbA1c와 FPG가 통계학적으로 유의하게 개선되었다 (표 9 참조).
[표 9] 16주 위약대조 연구에서 혈당 척도
위약
이 약
30 mg
1일 1회
총환자수
HbA1c (%)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화 (조정 평균+)
위약과의 차이(조정 평균+)
93명
10.3
0.8
100명
10.5
-0.6
-1.4*
FPG (mg/dL)
기준선 (평균)
기준선에서의 % 변화 (조정 평균+)
위약과의 차이(조정 평균+)
91명
270
8
99명
273
-50
-58*
+ 기준선, pooled center, 요법 상호작용에 의한 pooled center에 대하여 조정됨.
* p ≤ 0.050 대 위약.
이전에 항 당뇨병 약물치료를 받은 적이 없는 환자 (40%)의 경우, 스크리닝 에서의 평균 값이 HbA1c는 10.3 %이고 FPG는 240 mg/dL이었다. 기준선에서, 평균 HbA1c는 10.4%, 평균 FPG는 254 mg/dL이었다. 위약과 비교 시, 이 약 30 mg으로 치료한 결과, 평균 HbA1c는 기준선으로부터 1.0 % 감소하였고, 평균 FPG는 기준선으로부터 62 mg/dL 감소하였다. 이전에 항당뇨병 약물치료를 받은 환자들 (60 %)은 스크리닝 시점에서 이전의 항당뇨병 약물치료를 중지하였다. 스크리닝 시점의 평균 값이 HbA1c는 9.4 %이고 FPG는 216 mg/dL이었다. 기준선에서 평균 HbA1c는 10.6%, 평균 FPG는 287 mg/dL이었다. 위약과 비교시, 이 약 30 mg으로 치료한 결과, 평균 HbA1c는 기준선으로부터 1.3 % 감소하였고, 평균 FPG는 기준선으로부터 46 mg/dL 감소하였다. 이전에 치료했던 많은 환자들에 대하여, 임상연구 종료시에 HbA1c와 FPG가 적격심사 수준으로 회복되지 않았다.
설포닐우레아, 메트포르민, 혹은 인슐린에 의한 현행의 치료법에도 불구하고 조절이 부적절하게 조절된 (HbA1c ≥ 8 %) 제 2형 당뇨병 환자들에서, 혈당 조절에 대한 이 약의 효과를 평가하기 위하여 3 개의 16 주에 걸친, 무작위, 이중맹검, 위약대조 임상시험이 수행되었다. 이전의 당뇨병 치료는 단독요법 혹은 병용 요법이었을 수 있다.
이 약과 설포닐우레아의 병용요법
이 약과 설포닐유레아의 병용 요법에 대하여 두 개의 임상시험들이 수행되었다. 두 개의 시험들은 설포닐유레아를 단독 또는 다른 당뇨병 약물과 병용하여 투여 받고 있는 제 2 형 당뇨병 환자들을 선정하였다. 모든 다른 당뇨병 약물들은 시험 치료를 시작하기 전에 중단되었다. 한 병용투여 임상 연구에서, 설포닐우레아를 다른 항당뇨병 약물과 단독 혹은 복합적으로 투여한 제 2형 당뇨병 환자 560 명에게 그들의 현재 설포닐우레아 요법에 덧붙여 이 약 15 mg이나 30 mg 또는 위약을 1일 1회 무작위로 투여하였다. 다른 어떤 항당뇨병 약물도 중지하였다. 위약과 비교했을 때, 설포닐우레아에 이 약을 추가한 결과 평균 HbA1c가 15 mg과 30 mg 투여량에서 각각 0.9 %, 1.3 %씩 유의하게 감소하였다. 위약과 비교했을 때, 평균 FPG가 39mg/dL(15mg 투여량) 및 58mg/dL (30 mg 투여량)씩 감소하였다.
두 번째 시험에서, 702 명의 환자들이 24 주 동안 현재 복용중인 설포닐우레아 이외에 하루에 한 번 30mg 또는 45mg 이 약을 투여 받도록 임의 배정되었다. 24 주에 치료전 단계로부터 평균 각각 30mg 및 45mg 용량에 대하여 HbA1c가 1.55% 및 1.67% 감소되었다. FPG에서 치료전 단계로부터 평균 51.5 mg/dL 및 56.1 mg/dL 감소되었다.
환자가 설포닐우레아 1회 투여량을 저용량, 중간용량, 고용량 (1일 최대 권장 용량 < 50%, 50%, 또는 > 50%)으로 투여 받았는지에 상관없이, 이 약과 설포닐우레아의 병용요법에 대한 치료효과가 나타났다.
이 약과 메트포르민의 병용요법
이 약과 메트포르민의 병용 요법에 대하여 두 개의 임상 시험들이 수행되었다. 두 개의 시험들은 메트포르민을 단독 또는 다른 당뇨병 약물과 병용하여 투여 받고 있는 제 2 형 당뇨병 환자들을 선정하였다. 모든 다른 당뇨병 약들은 시험 치료를 시작하기 전에 중단되었다.
첫번째 시험에서, 메트포르민을 다른 항당뇨병 약물과 단독 혹은 복합적으로 투여한 제 2형 당뇨병 환자 328 명에게 그들의 메트포르민 요법에 덧붙여 이 약 30 mg 또는 위약을 1일 1회 무작위로 투여하였다. 다른 어떤 항당뇨병 약물도 중지하였다. 위약과 비교했을 때, 메트포르민에 이 약을 추가한 결과 평균 HbA1c 를 유의하게 0.8 % 감소시켰고, 평균 FPG를 유의하게 38 mg/dL 감소시켰다.
두 번째 시험에서, 827 명의 환자들이 24 주 동안 현재 복용 중인 메트포르민 이외에 추가적으로 30 mg 또는 45 mg의 이 약을 하루에 한번 투여 받도록 임의 배정하였다. 24 주에 HbA1c 에서, 치료전 단계로부터 평균 감소는 각각 30mg 및 45mg 용량에 대하여 0.80 % 및 1.01%이었다. FPG에서 치료전 단계로부터 평균 감소는 38.2 mg/dL 및 50.7 mg/dL이었다.
환자가 메트포르민 1회 투여량을 저용량이나 고용량 (< 2000 mg/일 또는 ≥2000 mg/일)으로 투여 받았는지에 상관없이, 이 약과 메트포르민의 병용요법에 대한 치료효과가 나타났다.
이 약과 인슐린의 병용요법
이 약과 인슐린의 병용 요법에 대한 두 개의 임상 시험들이 수행되었다. 두 개의 시험들은 인슐린을 단독 또는 다른 당뇨병 약과 병용하여 투여 중인 제 2 형 당뇨병 환자들을 선정하였다. 모든 다른 당뇨병 약들은 시험 치료를 시작하기 전에 중단되었다.
첫번째 임상 연구에서, 인슐린을 중간값으로 60.5 단위/일 씩 다른 항당뇨병 약물과 단독 혹은 복합적으로 투여한 제 2형 당뇨병 환자 566 명에게 그들의 인슐린 요법에 덧붙여 이 약 15 mg이나 30 mg 또는 위약을 1일 1회 무작위로 투여하였다. 다른 어떤 항당뇨병 약물도 중지하였다. 위약과 비교했을 때, 인슐린에 이 약을 추가 치료한 결과 HbA1c (15 mg 투여량에서는 0.7 %, 30 mg 투여량에서는 1.0 %)와 FPG (15 mg 투여량에서는 35 mg/dL, 30 mg 투여량에서는 49 mg/dL)를 모두 유의하게 감소시켰다. 환자가 인슐린 1회 투여량을 저용량이나 고용량 (< 60.5 단위/일 또는 ≥ 60.5 단위/일)으로 투여 받았는지에 상관없이, 이 약과 인슐린의 병용요법에 대한 치료효과가 나타났다.
두 번째 시험에서, 인슐린을 중간값으로 일일 60.0 단위를 투여 받고 있는 690 명의 환자들이 24 주 동안 인슐린 요법 이외에 30mg 또는 45mg 이 약을 하루에 한번 투여 받도록 임의 배정하였다. 24 주에 HbA1C에서 치료전 단계로부터 평균 감소는 각각 30mg 및 45mg 용량에 대하여 1.17% 및 1.46%이었다. FPG에서 치료전 단계로부터 평균 감소는 31.9 mg/dL 및 45.8 mg/dL이었다. 개선된 혈당 조절은 30 mg 및 45 mg 용량 각각에 대하여, 일당 인슐린 필요 용량에서 치료전 단계로부터 6.0% 및 9.4%의 평균 감소가 동반되었다.