기타 부작용

이상반응을 기관계 및 발현빈도 분류하여 정리하였다.
발현빈도는 다음과 같이 정의한다.
난소암 및 소세포폐암 : 다음은 이 약으로 치료를 받고 있는 전이성 난소암 환자 453명과 소세포폐암 환자 426명에서 유발된 이상반응으로 주된 혈액학적 이상반응(표 1)과 15 % 이상의 환자에서 나타난 비혈액학적 이상반응(표 2)을 나타내었다.
이들 임상시험에서 전처치제들은 필수적으로 사용되지 않았다.
혈액학적 이상반응
환자 879명 중
발현율%
코스(4,124명) 중
발현율%
호중구감소증
< 1,500 cells/mm3
< 500 cells/mm3
97
78
81
39
백혈구감소증
< 3,000 cells/mm3
< 1,000 cells/mm3
97
32
80
11
혈소판감소증
< 75,000/mm3
< 25,000/mm3
69
27
42
9
빈혈
< 10 g/dL
< 8 g/dL
89
37
71
14
혈소판 수혈
15
4
적혈구 수혈
52
22
표 1.
혈액학적 이상반응
표 2.
비혈액학적 이상반응
비혈액학적
이상반응
발현율(%)
- 모든 등급
발현율(%)
- 3등급
발현율(%)
- 4등급
환자(879)
코스(4124)
환자(879)
코스(4124)
환자(879)
코스(4124)
감염
패혈증 또는 발열/호중구감소증을 동반한 감염*
43
15
NR
NR
23
7
대사 및 영양
식욕부진
19
9
2
1
<1
<1
신경계
두통
18
7
1
<1
<1
0
호흡기계, 흉부, 종격
기침
22
15
11
7
5
1
2
<1
3
0
1
0
위장관계
변비
복통
구내염
64
45
32
29
22
18
42
22
14
15
10
8
7
4
3
2
2
1
2
1
1
1
1
<1
1
1
1
1
2
<1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
피부 및 피하조직
탈모
발진**
49
16
54
6
NA
1
NA
<1
NA
0
NA
0
전신 및 투여부위
피로
발열
통증***
무력증
29
28
23
25
22
11
11
13
5
1
2
4
2
<1
1
1
0
<1
1
2
0
<1
<1
<1
NA=해당되지 않음
NR=별도 보고되지 않음
* 등급 1의 패혈증 또는 감염을 포함하지 않음.
** 발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다.
*** 통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다.
표 3은 난소암 대상으로 한 이 약과 Paclitaxel 비교 임상시험에서 나타난 3/4등급의 혈액학적 이상반응과 주요 비혈액학적 이상반응을 나타낸다.
Paclitaxel을 복용한 환자에게는 코르티코스테로이드, 디펜하이드라민 및 히스타민 type 2 수용체 차단제와 같은 전처치제를 필수적으로 사용하였으나, 이 약을 복용한 환자에 대해서는 이러한 전처치 약물을 필수적으로 투여하지 않았다.
표 3.
난소암 환자를 대상으로 한 이 약과 Paclitaxel 비교 임상시험에서 나타난 이상반응
이상반응(%)
이 약
Paclitaxel
환자
(n=112)
코스
(n=597)
환자
(n=114)
코스
(n=589)
혈액학적 등급3/4
%
%
%
%
호중구감소증(등급 4)
(<500 cells/mm3)
빈혈(등급 3/4)
(Hgb<8 g/dL)
혈소판 감소증(등급 4)
(<25,000 plts/mm3)
발열/호중구감소증(등급 4)
80
41
27
23
36
16
10
6
21
6
3
4
9
2
<1
1
비혈액학적 등급 3/4
%
%
%
%
감염
입증된 패혈증
5
2
1
NA
2
0
<1
NA
대사 및 영양
식욕부진
4
1
0
0
신경계
두통
1
<1
2
1
호흡기계, 흉부, 종격
6
2
5
1
위장관계
복통
변비
설사
장폐색
구역
구내염
구토
5
5
6
5
10
1
10
1
1
2
1
3
<1
2
4
0
1
4
2
1
3
1
0
<1
1
<1
<1
<1
간/담도계
간효소치 증가^
1
<1
1
<1
피부 및 피하 조직
발진*
0
0
1
<1
근골격계, 결합조직, 뼈
관절통
1
<1
3
<1
전신 및 투여부위
피로
권태
무력증
가슴통증
근육통
통증**
7
2
5
2
0
5
2
<1
2
<1
0
1
6
2
3
1
3
7
2
<1
1
<1
2
2
^ 간효소치 증가는 AST, ALT 및 간 효소의 증가 등을 포함한다.
* 발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다.
** 통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다.
다음 표 4는 소세포폐암 환자를 대상으로 한 이 약과 CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴) 비교임상시험에서 나타난 3/4등급의 혈액학적 이상반응과 주요 비혈액학적 이상반응을 나타낸다.
CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴)를 복용한 환자에게는 코르티코스테로이드, 디펜하이드라민 및 히스타민 type2 수용체 차단제와 같은 전처치를 필수적으로 실시하였으나, 이 약을 복용한 환자에 대해서는 이러한 전처치 약물을 필수적으로 투여하지 않았다.
표 4.
소세포폐암 환자를 대상으로 한 이 약과 CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴) 비교임상시험에서 나타난 이상반응
이 약
CAV
환자
(n=107)
코스
(n=446)
환자
(n=104)
코스
(n=359)
혈액학적 등급3/4
호중구감소증(등급4)
(<500 cells/mm3)
빈혈(등급3/4)(Hgb < 8 g/dL)
혈소판감소증(등급4)
(<25,000 plts/mm3)
발열/호중구감소증(등급 4)
%
70
42
29
28
%
38
18
10
9
%
72
20
5
26
%
51
7
1
13
비혈액학적 등급 3/4
%
%
%
%
감염
입증된 패혈증
5
3
1
NA
5
1
1
NA
대사 및 영양
식욕부진
3
1
4
2
신경계
두통
0
0
2
<1
호흡기계, 흉부, 종격
기침
폐렴
9
2
8
5
1
2
14
0
6
7
0
2
위장관계
복통
변비
설사
구역
구내염
구토
6
1
1
8
2
3
1
<1
<1
2
<1
<1
4
0
0
6
1
3
2
0
0
2
<1
1
간/담도계
간효소치 증가^
1
<1
0
0
피부/피하조직
발진*
1
<1
1
<1
전신 및 투여부위
피로
무력증
통증**
6
9
5
4
4
2
10
7
7
3
2
4
^간효소치 증가는 AST, ALT 및 간 효소의 증가 등을 포함한다.
*발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다.
**통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다.
자궁경부암 : 자궁경부암 환자를 대상으로 한 이 약·시스플라틴의 병용투여(3주마다
이 약 0.75 mg/m2/day로 1, 2, 3일째 투여 받고, 1일째 시스플라틴 50 mg/m2을 병용투여)와 시스플라틴(3주마다
자궁경부암 환자에서 나타난 혈액학적 이상반응(표 5)과 비혈액학적 이상반응(표 6)을 나타내었다.
혈액학적 이상반응
이 약과 시스플라틴의 병용투여
(n=140)
시스플라틴
(n=144)
빈혈
모든 등급(Hgb < 12 g/dL)
등급 3(Hgb < 8-6.5 g/dL)
등급 4(Hgb < 6.5 g/dL)
131(94 %)
47(34 %)
9(6 %)
130(90 %)
28(19 %)
5(3 %)
백혈구감소증
모든 등급(<3,800 cells/mm3)
등급 3(<2,000～1,000 cells/mm3)
등급 4(<1,000 cells/mm3)
128(91 %)
58(41 %)
35(25 %)
48(30 %)
1(1 %)
0(0 %)
호중구감소증
모든 등급(<2,000 cells/mm3)
등급 3(<1,000～500 cells/mm3)
등급 4(<500 cells/mm3)
125(89 %)
36(26 %)
67(48 %)
28(19 %)
1(1 %)
1(1 %)
혈소판감소증
모든 등급(<130,000 cells/mm3)
등급 3(<50,000～10,000 cells/mm3)
등급 4(<10,000 cells/mm3)
104(74 %)
36(26 %)
10(7 %)
21(15 %)
5(3 %)
0(0 %)
표 5.
혈액학적 이상반응
표6.
환자 중 5 % 이상에서 경험한 비혈액학적 이상반응*
이상반응
이 약과 시스플라틴의 병용투여
(n=140)
시스플라틴
(n=144)
모든 등급†
등급3
등급4
모든 등급
등급3
등급4
전신 및 투여부위
체질병‡
통증§
96(69%)
82(59%)
11(8%)
28(20%)
0
3(2%)
89(62%)
72(50%)
17(12%)
18(13%)
0
5(3%)
위장관계
구토
구역
구내염-인두염
기타
56(40%)
77(55%)
8(6%)
88(63%)
20(14%)
18(13%)
1(<1%)
16(11%)
2(1%)
2(1%)
0
4(3%)
53(37%)
79(55%)
0
80(56%)
13(9%)
13(9%)
0
12(8%)
0
0
0
3(2%)
피부
67(48%)
1(<1%)
0
29(20%)
0
0
대사-실험실적
55(39%)
13(9%)
7(5%)
44(31%)
14(10%)
1(<1%)
비뇨생식계
51(36%)
9(6%)
9(6%)
49(34%)
7(5%)
7(5%)
신경계
신경병증
기타
4(3%)
49(35%)
1(<1%)
3(2%)
0
1(<1%)
3(2%)
43(30%)
1(<1%)
7(5%)
0
2(1%)
감염-열성호중구감소증
39(28%)
21(15%)
5(4%)
26(18%)
11(8%)
0
심혈관계
35(25%)
7(5%)
6(4%)
22(15%)
8(6%)
3(2%)
간
34(24%)
5(4%)
2(1%)
23(16%)
2(1%)
0
폐
24(17%)
4(3%)
0
23(16%)
5(3%)
3(2%)
혈관계
출혈
혈액응고
21(15%)
8(6%)
8(6%)
4(3%)
1(<1%)
3(2%)
20(14%)
10(7%)
3(2%)
7(5%)
(<1%)
0
근골격계
19(14%)
3(2%)
0
7(5%)
1(<1%)
1(<1%)
알레르기-면역
8(6%)
2(1%)
1(<1%)
4(3%)
0
1(<1%)
내분비계
8(6%)
0
0
4(3%)
2(1%)
0
유성생식기능
7(5%)
0
0
10(7%)
1(<1%)
0
안구-시력
7(5%)
0
0
7(5%)
1(<1%)
0
자료는 NCI 일반독성기준 v.2.0을 사용하여 수집되었다.
* 시험에 적합하여 치료 받은 환자들을 포함
†등급 1 ～ 4.
첫번째 환자는 약물관련 혈소판감소증이 악화된 5등급의 출혈이었다.
두번째 환자는 치료와는 관련이 없으나 치료에 의해 증상이 악화되었을 수 있는 장폐색, 심장정지, 흉막삼출, 호흡부전을 경험하였다.
§통증은 복통이나 경련, 관절통, 뼈통증, 가슴통증(비심장 및 비흉막), 월경통, 성교통증, 귀앓이, 두통, 간 통증, 근육통, 신경병증성 통증, 방사선에 기인한 통증, 골반통, 흉막통, 직장 또는 직장 주위 통증, 암성 통증을 포함한다.
1) 혈액학 : 골수 억제(주로 호중구감소증)는 이 약의 용량을 제한시키는 주요 독성이다.
호중구감소증은 시간이 지남에 따라 누적되지 않는다.
이 약의 골수 억제에 대한 자료는 다음을 근거로 한 것이다.
- 이 약을 1.5 mg/m2/day로 5일간 단독 투여 받은 전이성 난소암 또는 소세포폐암 환자 879명
- 이 약을 0.75 mg/m2/day로 1, 2, 3일째 투여 받고, 1일째 시스플라틴 50 mg/m2을 병용투여 받은 자궁경부암 환자 140명
(1) 호중구감소증
호중구수의 최저치는 12일째(중간값)에 나타났다.
치료와 관련하여 패혈증 또는 발열을 수반한 호중구감소증은 환자의 23 %에서 나타났으며 1 %에서 패혈증은 치명적이었다.
② 자궁경부암 : 등급 3 및 4의 호중구감소증이 각각 26 %, 48 %에서 나타났다.
(2) 혈소판감소증
① 난소암 및 소세포폐암 : 혈소판감소증(4등급, < 25,000/mm3)은 환자의 27 %에서, 치료코스 중 9 %에서 나타났고 지속기간의 중간 값은 5일이었으며 혈소판 최저치는 15일째(중간값)에 나타났다.
환자의 15 %와 코스 중4 %에 혈소판 수혈이 행해졌다.
② 자궁경부암 : 등급 3 및 4의 혈소판감소증이 각각 26 %, 7 %에서 나타났다.
(3) 빈혈
최저치 중간값은 15일째에 나타났다.
52 %의 환자와 코스 중 22 %에서 수혈이 필요했다.
② 자궁경부암 : 등급 3 및 4의 혈소판감소증이 각각 34 %, 6 %에서 나타났다.
구역은 환자 중의 64 %(3/4등급의 경우 8 %)에서 발현되었고, 구토는 45 %의 환자(3/4 등급의 경우 6 %)에서 나타났다.
이 약 투여 환자에게 예방 목적의 항구토제는 일정하게 사용하지 않았다.
환자의 32 %에서 설사(3/4등급 4 %), 29 %에서 변비(3/4등급 2 %), 22 %에서 복통(3/4등급 4 %)이 나타났다.
3/4등급의 복통은 난소암 환자에서 6 %였고 소세포폐암 환자에서 2 %였다.
경구용 토포테칸에 대한 임상시험에서 약물 관련 설사의 전체 발생률은 22 %였으며 이 중 3등급은 4 %, 4등급은 0.4 %였다.
정맥 주사시 65세 이상인 환자군에서 약물 관련 설사 발생률은 10 %였다.
치명적인 호중구감소성결장염을 포함하는 호중구감소성결장염이 토포테칸으로 인한 호중구감소증의 합병증으로서 발생한 것이 보고되었다.
3) 피부/피하조직 : 환자의 31 %에서 탈모(2등급)가 나타났다.
4) 신경계 : 두통(18 %)은 신경독성 중 가장 빈번하게 보고되었다.
5) 간/담도계 : 1등급의 일시적인 간 효소의 상승이 환자의 8 %에서 나타났다.
3/4등급의 현저한 상승은 4 %였다.
3/4등급의 빌리루빈의 상승은 환자의 2 % 이내에서 나타났다.
드물게 간질성폐질환(ILD)이 보고되었다.
10) 국외 시판 후 이상반응 : 상기에 포함되지 않는 이상반응은 다음과 같다.
(1) 혈액학 : 중중의 출혈이 나타났다(혈소판감소증과 관련됨, 빈도는 알려지지 않음).
11) 국내 시판후 조사결과
(1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 전이성 난소암과 재발성 소세포폐암 환자 630명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 55.24 %(348명, 1,150건/630명)로 보고되었다.
(3) 기 허가사항에 기재되어 있지 않은 이상반응으로 저칼륨혈증 3건, 저나트륨혈증 각 2건, 자반병, 구갈, 딸꾹질, 복수, 안면홍조, 대상포진, 알부민-글로불린비 이상, BUN 증가, 신부전(급성), 비단백질소 증가, 빈맥, 세동(심방성), 고혈압, 칸디다혈증이 각 1건씩 보고되었다.

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