관찰된 호중구감소증은 가역적이었고 축적 현상이 나타나지 않았다; 최저수치에 이르는 데에 걸린 평균 시간은 13일이고 중증 호중구감소증 (< 0.5 X 109/L)으로부터 회복되는 데에 걸린 평균 시간은 8일이었다.
중증 호중구감소증은 의사의 판단 하에 관련 가이드라인에 따라 G-CSF 혹은 그에 상응하는 약물을 사용하여 조절할 수 있다.
시험은 기존에 3등급 이상의 말초신경병증이 있는 환자, 중추신경계 전이가 알려진 환자, 혈청 빌리루빈이 증가되어있거나 심각한 만성 간 질환이 있는 환자, 6개월 이내 심근경색의 기록이 있는 환자, 뉴욕 심장학회 Class II 또는 IV 심부전의 기록 또는 치료를 요하는 심 부정맥이 있는 환자를 제외했다.
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔하게 보고된 심각한 이상반응은 호중구감소증 (4.9%) 및 발열 (4.5%)이었다.
흔한 부작용
지방육종 및 평활근육종에서 가장 흔한 이상반응 (≥25%)은 피로, 오심, 탈모, 변비, 말초신경병증, 복통 및 발열이었다.
가장 흔한 (≥5%) 3-4등급의 실험실 수치 이상은 호중구감소증, 저칼륨혈증 및 저칼슘혈증이었다.
발현빈도는 다음과 같은 정의에 따라 분류하였다: 매우 흔함 (≥1/10), 흔함 (1/100≤빈도<1/10), 흔하지 않음 (1/1000≤빈도<1/100), 드묾 (1/10000≤빈도<1/1000), 매우 드묾 (<1/10000), 빈도불명 (가용한 자료로부터 추정할 수 없음)).
매우 흔함 (빈도 %)
흔함 (빈도 %)
흔하지 않음 (빈도 %)
1503명의 유방암 환자에서 이 약의 투여를 중단하게 된 이상반응으로서 가장 흔하게 나타난 것은 말초성 신경병증이었다(3.3%).
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔하게 (≥25%) 보고된 이상반응은 피로, 오심, 탈모, 변비, 말초신경병증, 복통 및 발열이었다.
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔하게 (≥5%) 보고된 3-4등급의 실험실 수치 이상은 호중구감소증, 저칼륨혈증 및 저칼슘혈증이었다.
이 약의 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응은 피로와 혈소판감소증이었다
일반적 이상
- 일반적 이상: 무기력/피로 (62%), 말초부종 (12%)
덜 흔한 이상반응: 다음은 이 약 투여군의 5% 이상 10% 미만 환자에서 보고된 추가적인 임상적으로 중요한 이상반응이다.
기타 부작용
○안전성 요약:
전이성 유방암에서 이 약과 관련하여 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 호중구감소증으로 나타나는 골수억제, 백혈구감소증, 빈혈 및 관련 감염들이다.
말초신경병증이 발현되거나 악화되는 경우도 보고되었다.
식욕부진, 구역, 구토, 설사, 변비 등으로 나타나는 위장관계 독성도 이상반응으로 보고되었다.
○유방암
이 약과 관련하여 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응을 아래 표에 나타내었다.
아래 표는 5개의 2상 시험과 2개의 3상 시험에서 권장 용량을 투여받은 1503명의 유방암 환자들에게서 관찰된 이상반응 발현율을 나타낸다.
각 빈도군 내에서는 빈도의 내림차순으로 나타내었다.
3 또는 4등급에 해당하는 경우 실제 빈도를 표시하였다.
기관계
이상반응-모든 등급
드묾
감염 및 침습
요로 감염(8.0%) (G3/4: 0.5%)
폐렴 (1.2%) (G3/4: 0.8%)
구강 칸디다증
구강 헤르페스
상기도 감염
비인후염
비염
패혈증 (0.5%)
(G3/4: 0.2%)a
호중구 감소성 패혈증
(0.1%) (G3/4: 0.1%)
대상포진
혈액 및 림프 이상
호중구감소증 (57.0%) (G3/4: 49.7%)
백혈구감소증 (29.3%)
(G3/4: 17.3%)
빈혈 (20.6%) (G3/4: 2.0%)
림프구감소증 (4.9%) (G3/4: 1.4%)
열성 호중구감소증 (4.7%) (G3/4: 4.5%)a
혈소판감소증
(4.3%) (G3/4: 0.7%)
파종성혈관내응고증b
대사 및 영양 이상
식욕 감퇴
(21.9%) (G3/4: 0.7%)
저칼륨혈증 (6.1%) (G3/4: 1.7%)
저마그네슘혈증
(2.9%) (G3/4: 0.2%)
탈수(2.8%)(G3/4:0.5%)
과혈당증
저인산혈증
정신계 이상
불면
우울
신경계 이상
말초신경병증c (35.6%) (G3/4: 7.6%)
두통(17.2%)(G3/4:0.8%)
미각이상
어지러움 (7.9%) (G3/4: 0.5%)
감각저하
기면
신경독성
눈 이상
눈물분비증가
(6.0%) (G3/4: 0.1%)
결막염
귀 및 미로 이상
현기증
이명
심장 이상
빈맥
혈관 이상
안면홍조
심부 정맥 혈전증
폐색전증
호흡계, 흉곽 및 종격 이상
기침 (13.6%)
(G3/4: 0.6%)
구강인두 통증
코피
콧물
간질성 폐 질환
위장관 이상
구역 (33.8%)
(G3/4: 1.1%)
변비 (19.6%)
(G3/4: 0.6%)
설사(17.9%)(G3/4:0.8%)
구토 (17.6%) (G3/4: 0.9%)
복통(8.0%)(G3/4:1.3%)
구내염(9.3%)(G3/4:0.8%)
구갈
소화불량(5.9%)(G3/4:0.2%)
위식도 역류 질환
구강궤양
복부팽만
췌장염b
간담도 이상
알라닌 아미노전이효소 증가 (7.6%) (G3/4: 2.1%)d
아스파라진산 아미노전이효소 증가 (7.4%) (G3/4: 1.5%)
감마 글루타밀전이효소 증가 (1.8%) (G3/4: 0.9%)
고빌리루빈혈증 (1.5%) (G3/4: 0.3%)
간독성 (1.0%) (G3/4: 0.6%)
피부 및 피하 조직 이상
탈모
발진
가려움(3.9%)
(G3/4: 0.1%)
손톱 이상
야간발한
피부건조
홍반
다한증
홍반성감각이상증후군
혈관 신경 부종
근골격 및 결합조직 이상
관절통 및 근육통 (19.4%) (G3/4: 1.1%)
등통증 (13.0%) (G3/4:1.5%)
사지 통증 (10.0%) (G3/4: 0.7%)
뼈통증 ( 9.6%) (G3/4: 1.7%)
근육 연축(5.1%) (G3/4: 0.1%)
근골격계 통증 및 근골격계 흉통
근육약화
신장, 뇨 이상
배뇨곤란
혈뇨
단백뇨
신부전
전신 이상 및 투여부위상태
피로/무력증 (48.1%) (G3/4 : 8.2%)
발열(20.4%)
(G3/4: 0.6%)
점막 염증 (8.3%) (G3/4: 1.1%)d
말초 부종
통증(5.2%)(G3/4:1.0%)
오한
흉통
인플루엔자유사질환
검사
체중 감소 (11.3%) (G3/4: 0.3%)
a 5등급 1-2례 포함
b 자발적 보고
c 말초 신경병증, 말초 운동성 신경병증, 다발신경병증, 감각이상, 말초 감각성 신경병증, 말초 감각운동성 신경병증 및 탈수초성 다발신경병증 포함
d 4등급은 없음
선택적 이상반응
호중구감소증 :
0.5 X 109/L 미만의 호중구수치가 7일이 넘도록 지속된 례는 EMBRACE 연구에서 이 약을 투여받은 유방암 환자 13%에서 나타났다.
3상 임상시험에서 이 약으로 치료받은 유방암 환자의 18%가 G-CSF를 투여받았다.
이 약을 투여받은 환자의 1% 미만이 호중구감소증으로 인해 투여를 중단하였다.
말초성 신경병증 :
2등급의 말초성 신경병증이 나타나기까지 걸린 시간의 중간값이 85.5일 (4주기 이후)이었다.
3등급 또는 4등급의 말초성 신경병증이 이 약을 투여받은 유방암 환자의 7.7%에서 발현되었다.
임상시험에서, 신경병증을 기저 질환으로 가지고 있는 환자에게 새로운 증상이 나타나거나 기존 증상이 악화될 가능성이 기저질환으로써의 신경병증을 가지고 있지 않은 환자와 비슷할 것으로 예상되었다.
1등급 또는 2등급의 말초성 신경병증을 기저 질환으로 가진 환자에서의 약물투여로 인한 3등급 말초성 신경병증의 발현율은 14%이었다.
간독성:
에리불린의 투여 전 간 효소가 정상/비정상이었던 일부 환자들에게서, 에리불린의 투약 개시와 함께 간 효소 농도의 증가가 나타났다.
이러한 상승은 대부분의 환자들에게서 이 약의 치료 1-2주기와 같이 이른 시점에 나타났고, 대부분의 환자에게서 이는 유의한 간독성의 징후가 아닌 이 약의 치료가 간에 적응되는 현상으로 간주되었다.
간독성도 보고되었다.
특수 환자군
간장애 환자
알라닌 아미노전이효소(ALT) 혹은 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 수치가 정상범위 상한치(ULN)의 3배를 초과하는 환자들에게서 4등급의 호중구감소증 및 발열성 호중구감소증의 발현빈도가 더 높게 나타났다.
정보는 제한적이나, 빌리루빈 수치가 정상범위 상한치(ULN)의 1.5배를 초과하는 환자들의 경우도 4등급에 해당하는 호중구감소증 및 발열성 호중구감소증의 발현빈도가 더 높게 나타났다.
○ 지방육종
이 약의 안전성은 공개, 무작위배정, 다기관, 활성 대조 연구에서, 환자를 1:1 무작위배정하여 21일 주기의 제 1일과 8일에 이 약 1.4 mg/m2 또는 3주 간격으로 다카바진 850 mg/m2 (20%), 1000 mg/m2 (64%) 또는 1200 mg/m2 (16%)를 투여한 시험에서 평가되었다.
전체 환자 중 223명이 이 약을, 221명이 다카바진을 투여 받았다.
환자들은 이전에 적어도 두 가지의 전신 화학요법을 받았어야 했다.
연조직육종 연구에서 안전성 집단의 나이 중앙값은 56세 (범위: 24-83세)였고; 여성 67%; 백인 73%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 3%, 아시아/태평양 섬사람 및 알려지지 않은 사람이 15%; 이전에 안트라사이클린을 포함한 요법을 받은 사람이 99%; 이전에 2 가지 이상의 요법을 받은 사람이 99%였다.
이 약을 투여 받은 환자에서 노출 기간의 중앙값은 2.3개월이었다
(범위: 21일-26개월).
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 8%에서 발생했다.
(각 0.9%).
26%의 환자가 적어도 한 번의 감량을 필요로 하였다.
감량을 야기한 가장 빈번한 이상반응은 호중구감소증 (18%)과 말초신경병증 (4.0%)이었다.
다음 표는 연조직육종 연구에서 이 약 투여군의 10% 이상에서 발생한 이상반응의 발생율을 요약하고 있다.
이 약 투여군의 10% 이상에서 발생한 이상반응a (모든 등급) 및 다카바진 군에서보다
높은 발생율을 나타낸 이상반응 (모든 등급에 대해 5% 이상 차이나거나 3-4등급에 대해 2% 이상 차이 나는 이상반응)b
이상
반응
할라벤
N=223
다카바진
N=221
모든 등급
3-4등급
모든 등급
3-4등급
신경계 이상
말초신경병증c
29%
3.1%
8%
0.5%
두통
18%
0%
10%
0%
발열
28%
0.9%
14%
0.5%
위장관 이상
변비
32%
0.9%
26%
0.5%
복통d
29%
1.8%
23%
4.1%
구내염
14%
0.9%
5%
0.5%
피부 및 피하조직 이상
탈모
35%
-e
2.7%
-e
감염
요로 감염
11%
2.2%
5%
0.5%
a 이상반응 등급은 미국 국립암센터 (NCI)의 이상반응 평가기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version, CTCAE v4.03)에 따름
b 여섯 명의 환자가 참여한 한 연구 기관의 안전성 자료는 제외
c 말초신경병증, 말초 감각운동성 신경병증, 말초 운동성 신경병증, 다발성신경병증, 말초 감각성 신경병증 및 감각이상을 포함
d 복통, 상복부 통증, 하복부 통증 및 복부 불편감을 포함
e 해당 없음; 탈모에 대한 2등급 초과의 등급 체계가 구체화되지 않음
이 약을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생한 임상적으로 중요한 기타 이상반응:
- 위장관 이상: 오심 (41%), 구토 (19%), 설사 (17%)
- 대사 및 영양 이상: 식욕 감퇴 (19%)
- 근골격 및 결합 조직 이상: 관절통/근육통 (16%), 등통증 (16%)
- 호흡계 이상: 기침 (18%)
- 혈액 및 림프계 이상: 혈소판감소증
- 눈 이상: 눈물분비증가
- 위장관 이상: 소화불량
- 대사 및 영양 이상: 고혈당
- 글골격 및 결합 조직 이상: 근육 경련, 근골격 통증
- 신경계 이상: 어지러움, 미각이상
- 정신 이상: 불면, 불안
- 호흡계, 흉곽 및 종격 이상: 구강인두 통증
- 혈관 이상: 저혈압
이 약 투여군의 10% 이상에서 발생한 실험실 수치 이상 (모든 등급) 및 다카바진 군에서보다
높은 발생율을 나타낸 실험실 수치 이상 (모든 등급에 대해 5% 이상 차이나거나 3-4등급에 대해 2% 이상 차이 나는 이상반응)a†
실험실 수치 이상
할라벤
다카바진
모든 등급
3-4등급
모든 등급
3-4등급
혈액학
빈혈
70%
4.1%
52%
6%
호중구감소증
63%
32%
30%
8.9%
화학
알라닌아미노전이효소 (ALT) 증가
43%
2.3%
28%
2.3%
아스파라진산아미노전이효소 (AST) 증가
36%
0.9%
16%
0.5%
저칼륨혈증
30%
5.4%
14%
2.8%
저칼슘혈증
28%
5%
18%
1.4%
저인산혈증
20%
3.2%
11%
1.4%
a 각 시험의 발생율은 베이스라인 및 시험 중 적어도 한 번 측정한 수치가 있고 베이스라인 대비 한 등급 이상 증가한 환자 수에 근거한다.
이 약 투여군은 221-222명, 다카바진 투여군은 214-215명
†실험실 수치 결과에 대한 등급은 NCI CTCAE v4.03에 따른다.
○ 시판 후 조사 약물 이상반응
본 이상반응은 불특정 규모의 인구에서 자발적으로 보고된 것으로, 이상반응의 빈도를 추정하거나 또는 약물 노출과의 인과 관계를 확실히 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.