인라이타정1밀리그램(엑시티닙)의 부작용은 무엇인가요?

1) 진행성 신세포암의 1차 요법 이 약의 안전성은 진행성 신세포암 환자의 1차요법 임상시험(KEYNOTE-426)에서 이 약과 펨브롤리주맙을 병용투여한 429명에 대하여 평가되었다. 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요하거나, 제1형 당뇨병, 백반증, 쇼그렌증후군, 호르몬대체요법에 안정한 갑상선기능저하증 이외의 중증자가면역질환의 병력이 있는 환자는 제외되었다. 환자들은 이 약 5 mg을 1일 2회 경구투여하고, 매 3주마다 펨브롤리주맙 200 mg을 정맥투여 하거나, 수니티닙 50

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기타 부작용

1) 진행성 신세포암의 1차 요법
<이 약과 펨브롤리주맙의 병용요법>
이 약의 안전성은 진행성 신세포암 환자의 1차요법 임상시험(KEYNOTE-426)에서 이 약과 펨브롤리주맙을 병용투여한 429명에 대하여 평가되었다.
환자들은 이 약 5 mg을 1일 2회 경구투여하고, 매 3주마다
펨브롤리주맙 200 mg을 정맥투여 하거나, 수니티닙 50 mg 1일 1회를 4주 동안 투여 후 2주 휴약하였다.
이 약과 펨브롤리주맙 병용요법 노출기간의 중앙값은 10.4개월(범위: 1일 – 21.2개월)이었다.
연구모집단의 특징은 다음과 같다: 연령 중앙값 만 62세(범위: 만30 - 89세), 만 65세 이상 40%, 남성 71%, 백인 80%, 90-100의 Karnofsky Performance Status (KPS) 80% 및 70-80의 KPS 20 %.
이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 3.3%에서 치명적인 이상반응이 발생했다.
이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 40%에서 중대한 이상반응이 발생했다.
이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 1% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 간독성(7%), 설사(4.2%), 급성 신손상(2.3%), 탈수(1%) 및 폐렴(1%)이었다.
이 약 또는 펨브롤리주맙의 이상반응으로 인한 영구 투여중단은 31%에서 발생하였다(펨브롤리주맙 단독투여 13%, 이 약 단독투여 13%, 이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 8%).
주입관련반응으로 인한 일시적인 펨브롤리주맙 투여중단을 제외하고, 이 약과 펨브롤리주맙을 병용투여한 환자 중 76%에서 이상반응으로 인한 투여중단 또는 용량감소가 발생했다.
여기에는 환자 중 50%에서의 펨브롤리주맙 투여중단이 포함된다.
환자 중 64%에서 이 약 투여중단이 있었고, 22%에서 이 약의 용량감소가 있었다.
이 약과 펨브롤리주맙의 병용투여 환자 중 27%는 면역매개 이상반응으로 인하여 매일 등가용량으로서 40mg 이상의 경구 프레드니손을 투여하였다.
표 1 및 2는 임상시험 KEYNOTE-426에서 이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상반응 및 임상검사치 이상이다.
표1: 이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상반응(임상시험 KEYNOTE-426)
이상반응
이 약 +
펨브롤리주맙
N=429
수니티닙
N=425
모든 등급*
%
3-4 등급
%
모든 등급
%
3-4 등급
%
위장관
설사†
56
11
45
5
오심
28
0.9
32
0.9
변비
21
0
15
0.2
전신
피로/무력증
52
5
51
10
혈관
고혈압‡
48
24
48
20
간ž담도
간독성§
39
20
25
4.9
내분비
갑상선기능저하증
35
0.2
32
0.2
대사 및 영양
식욕 감소
30
2.8
29
0.7
피부 및 피하조직
손바닥-발바닥 홍반
감각이상증
28
5
40
3.8
구내염/점막 염증
27
1.6
41
4
발진¶
25
1.4
21
0.7
호흡기, 흉부 및 종격
발성 장애
25
0.2
3.3
0
기침
21
0.2
14
0.5
* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.
† 설사, 결장염, 소장결장염, 위장염, 소장염, 출혈성 소장결장염을 포함한다.
‡ 고혈압, 혈압상승, 고혈압 위기, 불안정 고혈압을 포함한다.
§ ALT증가, AST 증가, 자가면역 간염, 혈액 빌리루빈 증가, 약물유발 간손상, 간효소 증가, 간기능 이상, 간염, 전격성 간염, 간세포 손상, 간독성, 고빌리루빈 혈증, 면역-매개 간염, 간기능검사치 증가, 간손상, 아미노전이효소 증가를 포함한다.
¶ 발진, 나비모양 발진, 피부염, 여드름피부염, 아토피피부염, 수포피부염, 접촉피부염, 박리성 발진, 생식기발진, 홍반발진, 전신발진, 황반발진, 반구진발진, 구진발진, 가려움발진, 지루성 피부염, 피부변색, 피부박리, 회음부 발진을 포함한다.
표2: 이 약과 펨브롤리주맙 병용투여 환자 중 20% 이상에서 발생한 베이스라인에서 보다
악화된 임상검사치 이상 (임상시험 KEYNOTE-426)
임상검사*
이 약 + 펨브롤리주맙
수니티닙
모든 등급†
%
3-4 등급
%
모든 등급
%
3-4 등급
%
화학적 검사
고혈당증
62
9
54
3.2
ALT 증가
60
20
44
5
AST 증가
57
13
56
5
크레아티닌 증가
43
4.3
40
2.4
저나트륨혈증
35
8
29
8
고칼륨혈증
34
6
22
1.7
저알부민혈증
32
0.5
34
1.7
고칼슘혈증
27
0.7
15
1.9
저인산혈증
26
6
49
17
ALP 증가
26
1.7
30
2.7
저칼슘혈증‡
22
0.2
29
0.7
혈중 빌리루빈 증가
22
2.1
21
1.9
활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 연장§
22
1.2
14
0
혈액학적 검사
림프구 감소증
33
11
46
8
빈혈
29
2.1
65
8
혈소판 감소증
27
1.4
78
14
* 각 검사 발생률은 베이스라인에서와 최소 1회 이상 임상검사치 측정치가 있었던 환자수에 기반하였다: 이 약+펨브롤리주맙(342-425명) 및 수니티닙(345-422명).
† NCI CTCAE v4.03에 따른 등급
‡ 알부민 보정
§ 3등급 상승된 활성화 부분트롬보플라스틴시간(aPTT) 연장이 있는 2명의 환자에서 간독성 이상반응이 같이 보고되었다.
2) 진행성 신세포암의 2차 요법
아래 기술된 자료 및 표3, 표4 내용은 소라페닙 대조 무작위배정 임상시험에 참여한 진행성 신세포암 환자 중 엑시티닙에 노출된 359 명의 자료를 반영한 것이다.
엑시티닙 투여군의 치료기간 중앙값은 6.4 개월 (0.03-22.0 개월)이었으며, 소라페닙 투여군은 5.0개월 (0.03-20.1 개월)이었다.
이상 반응으로 인한 용량 조절 또는 치료의 일시적 지연은 엑시티닙 투여군 199/359 명 (55%) 및 소라페닙 투여군 220/355 명 (62%)에서 나타났다.
이상 반응으로 인한 영구적인 치료 중단은 엑시티닙 투여군 34/359 명 (9%) 및 소라페닙 투여군 46/355 명 (13%)에서 나타났다.
palmar plantar erythrodysesthesia syndrome), 체중 감소, 구토, 무력증 및 변비였다.
표 3은 엑시티닙 또는 소라페닙을 투여받은 환자에서 보고된 이상반응을 나타냈다.
이상반응은 신체기관, 빈도 및 증상의 정도에 따라 분류하였다.
표 3.
엑시티닙 또는 소라페닙을 투여받은 신세포암 환자의 임상시험에서 보고된 이상반응
기관 분류
빈도
이상 반응a
엑시티닙
(N=359)
소라페닙
(N=355)
모든
등급b
3등급
이상
모든
등급b
3등급
이상
%
%
%
%
혈액 및 림프계
빈혈
3.6
0.6
11.5
3.9
적혈구 증가증
0.8
0.3
0
0
심장
심부전 사건c
1.7
1.1
0.8
0.6
내분비계
갑상선 기능저하
19.2
0.3
8.2
0
갑상선 항진증
1.1
0
1.1
0.3
대사/영양
식욕저하
34.0
5.0
28.5
3.7
탈수
6.4
3.6
2.5
1.1
고칼륨혈증
3.1
1.4
2.3
0.8
고칼슘혈증
2.8
0.3
1.7
0.6
신경계
두통
13.6
0.6
11.3
0
미각이상
10.6
0
8.2
0
어지러움
9.2
0.6
4.2
0
가역적 후두부 백질뇌병증 증후군(RPLS)
0.3
0.3
0
0
귀 및 미로
이명
3.1
0
0.8
0
혈관계
고혈압
40.4
15.6
29.0
11.0
출혈d
16.2
1.7
18.0
3.9
정맥 혈전색전 사건e
3.1
2.8
0.6
0.6
동맥 혈전색전 사건f
1.4
1.4
1.1
1.1
고혈압성 위기
0.6
0.6
0
0
호흡기계, 흉부 및 종격
14.8
2.5
12.1
2.8
기침
15.3
0.8
16.6
0.6
발성 장애
30.9
0
13.5
0
위장관계
설사
54.9
10.6
53.2
7.3
구토
23.7
3.3
17.2
0.8
오심
32.3
2.5
21.7
1.1
복부 통증
14.2
2.2
10.7
0.8
구내염
15.0
1.4
12.4
0.3
변비
20.3
1.1
20.3
0.8
소화 불량
10.0
0
2.3
0
상복부 통증
8.1
0.8
3.9
0.3
치핵
4.2
0
1.4
0.3
혀통증
3.1
0
1.1
0
위장관 천공 및 누공g
0.8
0
0.3
0
간·담도계
고빌리루빈혈증
0.8
0.3
0.8
0.6
피부 및
피하조직
손-발의 홍반성
감각이상 증후군
(수족 증후군)
27.3
5.0
51.0
16.1
발진
12.5
0.3
31.5
3.9
피부건조
10.0
0
10.7
0
홍반
2.2
0
10.1
0.3
소양감
6.7
0
12.4
0
탈모
3.9
0
32.4
0
근골격계 및
결합조직
관절통
15.0
1.9
11.0
1.4
사지통증
12.5
0.6
13.5
0.6
근육통
7.0
0.8
2.8
0
신장 및
비뇨기계
단백뇨
10.9
3.1
7.3
1.7
전신이상 및
투여부위 증상
피로
39.0
11.4
31.5
5.1
무력증
20.6
5.3
14.1
2.5
점막 염증
15.3
1.4
12.4
0.6
검사
체중감소
24.8
2.2
20.8
1.4
a 치료 후 발생한 모든 원인에 의한 이상반응 (treatment-emergent, all-causality events)의 비율
b 미국 국립 암연구소 이상반응 표준 용어 기준, v3.0
c심부전 사건에는 다음의 이상반응이 포함됨(괄호 안의 수치는 모든 등급의 발생 빈도를 나타냄): 심부전(0.6%), 심폐부전(0.6%), 좌심실 기능부전(0.3%), 우심실 부전(0.3%)
d 출혈에는 다음의 이상반응이 포함됨(괄호 안의 수치는 모든 등급의 발생 빈도를 나타냄): 코피 (6.1%), 혈뇨 (3.3%), 객혈 (2.2%), 직장 출혈 (2.2%), 대뇌 출혈 (0.3%), 위 출혈 (0.3%), 하부 위장관 출혈 (0.3%)
e 정맥 혈전색전 사건에는 다음의 이상반응이 포함됨(괄호 안의 수치는 모든 등급의 발생 빈도를 나타냄): 폐색전증 (1.9%), 망막-정맥 폐쇄/혈전증 (0.6%), 심부정맥 혈전증 (0.6%)
f 동맥 혈전색전 사건에는 다음의 이상반응이 포함됨(괄호 안의 수치는 모든 등급의 발생 빈도를 나타냄): 일과성 허혈성 발작 (0.8%), 뇌혈관 사건 (0.3%).
엑시티닙에 대한 단일요법 연구에서는 심근경색 (0.1%)도 보고되었음.
g 위장관 천공 및 누공에는 다음의 이상반응이 포함됨(괄호 안의 수치는 모든 등급의 발생 빈도를 나타냄): 누공 (0.3%), 치루 (0.3%), 위장관 천공 (0.3%)
실험실 검사수치 이상
엑시티닙
소라페닙
명
모든 등급a
3/4등급
명
모든 등급a
3/4등급
%
%
%
%
혈액학적 검사
헤모글로빈 감소
320
35
<1
316
52
4
(절대) 림프구 감소
317
33
3
309
36
4
혈소판 감소
312
15
<1
310
14
0
백혈구 감소
320
11
0
315
16
<1
일반화학 검사
크레아티닌 증가
336
55
0
318
41
<1
중탄산염 감소
314
44
<1
291
43
0
저칼슘혈증
336
39
1
319
59
2
ALP 증가
336
30
1
319
34
1
고혈당증
336
28
2
319
23
2
리파제 증가
338
27
5
319
46
15
아밀라제 증가
338
25
2
319
33
2
ALT 증가
331
22
<1
313
22
2
AST 증가
331
20
<1
311
25
1
고나트륨혈증
338
17
1
319
13
1
저알부민혈증
337
15
<1
319
18
1
고칼륨혈증
333
15
3
314
10
3
저혈당증
336
11
<1
319
8
<1
저나트륨혈증
338
13
4
319
11
2
저인산혈증
336
13
2
318
49
16
a.
미국 국립 암연구소 이상반응 표준 용어 기준, v3.0
ALP: alkaline phosphatase; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase
표 4.
엑시티닙 또는 소라페닙 투여 환자에서 10% 이상 보고된 실험실 검사수치 이상
엑시티닙 투여군의 10% 미만에서 보고된 일반화학검사 이상 (모든 등급)에는 헤모글로빈 증가 (정상 상한치 이상) (엑시티닙 투여군 9% 대비 소라페닙 투여군 1%) 및 고칼슘혈증 (엑시티닙 투여군 6% 대비 소라페닙 투여군 2%)가 포함된다.
엑시티닙 투여군의 10% 미만에서 보고된 일반화학검사 이상 (모든 등급)에는 헤모글로빈 증가 (정상 상한치 이상) (엑시티닙 투여군 9% 대비 소라페닙 투여군 1%) 및 고칼슘혈증 (엑시티닙 투여군 6% 대비 소라페닙 투여군 2%)가 포함된다.
신세포암을 포함한 고형암 환자를 대상으로 한 엑시티닙 단독 투여 임상시험들 (환자 수 715명) 및 핵심 무작위배정 임상시험 또는 4개의 엑시티닙 단독투여 시험에 참여한 진행성 신세포암 환자 672명에서 이 약 단독요법의 안전성이 평가되었다.
※ 시판 후 추가로 보고된 이상반응
∙ 혈관 장애: 빈도불명의 동맥류 및 동맥 박리
∙ 위장관계: 빈도 불명의 췌장염
(췌장염에는 다음의 이상반응이 포함됨: 췌장염 및 급성 췌장염)
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 9년 동안 111명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 82.88%(92/111명, 총 338건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
중대한 약물이상반응
6.31%(7/111명, 8건)
예상하지 못한 약물이상반응
14.41%(16/111명, 23건)
감염 및 기생충 감염
비염, 치은염, 폐렴
전신 장애 및 투여 부위 병태
부종, 흉부 불편감, 흉통, 말초 부종
피부 및 피하조직 장애
여드름, 수포, 욕창 궤양, 손 피부염, 수족 각질 피부증, 손발바닥 농포증
신장 및 요로 장애
배뇨 곤란, 만성 신장병
각종 위장관 장애
연하 곤란, 직장 통증, 치통
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
폐동맥 혈전증
각종 신경계 장애
뇌경색
말초 신경 병증, 말초 감각 신경 병증
생식계 및 유방 장애
회음 통증
대사 및 영양 장애
통풍
혈액 및 림프계 장애
빈혈
전신 장애 및 투여 부위 병태
무력증
각종 위장관 장애
설사

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