성인 류마티스 관절염 환자 중 메토트렉세이트를 기본 약물로 치료 받았으나 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 경험한 1,457명의 시험대상자를 대상으로 한 이 약과 오렌시아 정맥 투여 시 유효성과 안전성을 비교하는 무작위배정, 이중 눈가림, 이중 위약, 비열등성 시험 결과 주사 부위 반응의 전반적인 빈도는 이 약 투여군과 오렌시아 정맥 투여군(피하 투여 위약군)에서 각각 2.6%(19/736)와 2.5%(18/721)였다.
② 면역원성
메토트렉세이트를 기본 약물로 치료 받았으나 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 경험한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에서 이 약과 오렌시아 정맥 투여의 면역원성을 비교한 결과 아바타셉트에 대한 면역원성의 전반적인 빈도는 이 약 투여군과 오렌시아 정맥 투여군에서 각각 1.1%(8/725)와 2.3%(16/710)였다.
이 비율은 이전의 경험과 일치하였으며 약물동력학, 안전성 또는 유효성에 대한 영향과 면역원성은 상관관계가 없었다.
③ 오렌시아 정맥 투여 부하 용량 없이 이 약을 단독 투여하였을 때의 면역원성 및 안전성
이전에 아바타셉트나 다른 CTLA4Ig을 투여 받은 적이 없는 100명의 류마티스 관절염 시험대상자를 대상으로 오렌시아 정맥 투여 부하 용량 없이 단독으로 이 약을 투여한 임상시험에서 메토트렉세이트 병용 또는 이 약 단독 투여군에서 4개월 후 아바타셉트에 대한 항체의 생성은 관찰되지 않았다.
④ 이 약 투여 중단 및 재투여에 대한 면역원성 및 안전성
메토트렉세이트를 병용 투여하는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 이 약 투여 중단(3개월)과 재시작이 면역원성에 미치는 영향을 조사한 결과 이 약을 계속 투여 받은 시험대상자들은 항 아바타셉트 항체가 관찰되지 않았고(0/38명) 투약을 중단한 시험대상자들은 9.6%(7/73)에서 항 아바타셉트 항체가 생성되었다.
다시 이 약을 투여했을 때 면역원성이 발생한 비율은 이 약을 지속적으로 투여한 군은 2.6%(1/38), 투약 중단기에 위약을 투여한 군에서는 2.7%(2/73)였다.
재투여 요법에 따른 주사 부위 반응은 없었고, 3개월 동안 이 약 투여를 중단한 시험대상자에서의 치료 반응은 이 약의 투여를 유지한 시험대상자와 비교할 때 오렌시아 정맥 부하 투여 여부에 상관 없이 차이가 없었다.
이 연구에서 관찰된 안전성은 다른 연구에서 관찰된 것과 일치하였다.
2) 오렌시아 정맥 투여 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 연구 경험
여기에 서술된 자료는 위약 대조 임상시험에서 활동성 류마티스 관절염 환자에 대해 오렌시아를 정맥 투여했을 때의 노출을 나타낸다(오렌시아 정맥 투여 1,955명, 위약 989명).
본 임상 연구에서는 6개월(오렌시아 정맥 투여 258명, 위약 133명) 또는 1년(오렌시아 정맥 투여 1,697명, 위약 856명)의 이중 눈가림, 위약 대조 기간을 두었다.
이 환자들 중 일부는 TNF 저해제와 같은 생물학적 DMARDs 치료를 병행하였다(오렌시아 정맥 투여와 생물학적 DMARDs 병용 204명, 위약과 생물학적 DMARDs 병용 134명).
류마티스 관절염 임상 시험에서 시험대상자의 대부분은 오렌시아 정맥 투여와 함께 한 개 이상의 다음 약물을 병용 투여하였다.
- MTX, NSAIDs, 코르티코스테로이드, TNF 저해제, 아자티오프린, 클로로퀸, 금, 히드록시클로로퀸, 레프루노미드, 설파살라진 및 아나킨라
가장 빈번하게 보고된 이상사례는(오렌시아 정맥 투여 환자의 10% 이상에서 발생) 두통이었다.
임상적 개입(오렌시아 정맥 투여 중지 또는 중단)을 초래한 가장 빈번한 이상사례는 감염으로 인한 것이었다.
투여 일시 중지를 초래한 감염은 상기도 감염(1.0%), 기관지염(0.7%), 대상포진(0.7%) 순이었다.
치료를 중단하게 한 이상사례는 폐렴(0.2%), 국소 감염(0.2%) 그리고 기관지염(0.1%) 순이었다.
가장 빈번하게 보고된 감염은(시험대상자의 5∼13%) 상기도 감염, 비인두염, 부비동염, 요로감염, 인플루엔자 및 기관지염이었다.
위약 투여 시험대상자에 비하여 오렌시아 정맥 투여 시험대상자에게서 높은 빈도(0.5% 이상)로 나타난 감염 중 전체 시험대상자의 5% 미만에서 발생한 감염은 비염, 단순포진 그리고 폐렴이었다.
② 악성종양
위약 대조 임상 시험에서(오렌시아 정맥 투여 1,955명 - 투여 기간의 중앙값 12개월), 악성종양의 전반적인 발생 빈도는 오렌시아 정맥 투여 및 위약 투여 시험대상자에서 유사하였다(각각 1.3% 및 1.1%).
하지만 위약 투여 시험대상자에 비하여(0명) 오렌시아를 정맥 투여한 시험대상자에서 더 많은 폐암 증례(4명, 0.2%)가 관찰되었다.
11,932 환자-년(5년 이상 아바타셉트로 치료 받은 1,000명 이상 중) 동안 4,149명의 시험대상자에게 오렌시아 정맥 주사를 투여한 이중 눈가림 시험 및 연장 공개라벨 임상 시험에서 악성종양 발생률은 100 환자-년 당 1.42였고 연간으로 환산한 발생률은 변화가 없었다.
공개 연장시험을 포함한 이중 눈가림 시험에서 주요 암종(비흑색종 피부암, 고형암, 혈액학적 악성종양) 또는 개별적 종양에 대해서 이중 눈가림기에 비해 전체 기간의 악성종양의 발생률이 증가하지 않았다.
임상시험의 공개 라벨 기간 동안 보고된 악성종양의 종류와 형태는 이중 눈가림기에 보고된 것과 유사하였다.
임상시험 동안 관찰된 악성종양의 발생률은 나이와 성별이 일치하는 류마티스 관절염 인구에서 예상되는 것과 일치하였다.
아바타셉트를 투여한 류마티스 관절염 시험대상자들은 Surveillance, Epidemiology 및 End Results(SEER, 미국 암 관련 통계 프로그램) Database를 근거로 한 나이와 성별이 일치하는 일반인 집단에 비해 림프종 발생률이 약 2.49배 정도 높았다.
류마티스 관절염 환자, 특히 상당히 활동성인 질환인 경우 림프종 발생에 대해 고위험군이다.
아바타셉트를 투여한 류마티스 관절염 시험대상자에게 발생한 기타 악성 종양에는 피부, 유방, 방광, 자궁경부, 대장, 자궁내막, 위, 혈액, 흑색종, 골수형성 이상 증후군, 난소암, 전립선암, 신장암, 갑상선암 및 자궁암 등이 포함되었다.
사람에서 악성종양 발생에 대한 아바타셉트의 잠재적인 역할은 아직 알려져 있지 않다.
③ 주입과 관련된 반응 및 과민반응
활동성 류마티스 관절염으로 진단된 18세 이상의 환자에 대한 임상연구들에서 약물 주입 관련 급성 반응(주입 시작 후 1시간 이내에 보고된)은 위약군의 시험대상자보다
가장 빈번하게 보고된(1∼2%) 반응은 어지러움, 두통, 고혈압이었다.
대부분의 이와 같은 반응은 경증이거나 중등도였다.
오렌시아 정맥 투여 시험대상자 중 1% 미만이 주입 관련 급성 반응으로 임상시험을 중단하였다.
대조군 임상시험에서, 주입 관련 급성 반응으로 시험 치료를 중단한 시험대상자는 위약 투여군에서는 2명이었으나 오렌시아 정맥 투여군에서는 6명이었다.
저혈압, 두드러기, 호흡부전과 같이 약물 과민증과 잠재적으로 관련이 있는 기타 반응은 오렌시아 정맥 투여한 시험대상자 중 각각 0.9% 미만에서 발생하였으며 전반적으로 오렌시아 정맥 주입 24시간 이내에 발생하였다.
과민반응이 나타날 경우 치료를 위한 적절한 의학적 처치방법이 즉시 사용될 수 있어야 한다.
④ 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에서 약물이상반응
활동성 류마티스 관절염으로 진단된 18세 이상의 시험대상자에 대한 임상 연구의 일부로서, 오렌시아를 정맥 투여한 37명의 COPD 시험대상자 및 위약을 투여한 17명의 COPD 시험대상자가 포함되었다.
오렌시아를 정맥 투여한 COPD 시험대상자는 위약을 투여 받은 시험대상자보다
더 빈번하게 약물이상반응이 나타났다(각각 97% 대 88%).
오렌시아를 정맥 투여한 시험대상자가 위약 투여 시험대상자보다
호흡 이상이 더 빈번하게 발생했다(각각 43% 대 24%).
위약을 투여한 COPD 시험대상자보다
⑤ 기타 이상사례
위약 대조 류마티스 관절염 임상시험에서 오렌시아를 정맥 투여한 시험대상자들 가운데 3% 이상에서 발생했으며 이 약 투여군에서 최소 1% 이상 빈번히 발생한 이상사례를 다음의 표 1에 요약하였다.
표 1 : 위약 대조 류마티스 관절염 임상시험에서 오렌시아를 정맥 투여한 시험대상자들 가운데 3% 이상에서 발생했으며 이 약 투여군에서 최소 1% 이상 빈번히 발생한 이상사례
이상사례
오렌시아 정맥 투여
(n=1,955)a(%)
위약
(n=989)b(%)
두통
18
13
비인두염
12
9
어지러움
9
7
기침
8
7
요통
7
6
고혈압
7
4
소화불량
6
4
요로감염
6
5
발진
4
3
팔다리 통증
3
2
a 생물학적 DMARDs 요법을 병용한 시험대상자 204명 포함(아달리무맙, 아나킨라, 에타너셉트또는 인플릭시맵)
b 생물학적 DMARDs 요법을 병용한 시험대상자 134명 포함(아달리무맙, 아나킨라, 에타너셉트또는 인플릭시맵)
위약 대조 류마티스 관절염에 대한 임상 시험 중 3% 이상의 시험대상자에서 발생되었으며 오렌시아를 정맥 투여한 시험대상자에서 위약보다
좀 더 빈번하게 발생하였으나 그 차이는 1% 미만인 이상사례는 설사(오렌시아 정맥 투여군 3.7%, 위약군 3.3%)와 피로(오렌시아 정맥 투여군 3.5%, 위약군 3.2%)이다.
‘2.
다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 또는 위의 이상사례에 언급되지 않은 이상사례로서 시험대상자에게서 3% 미만으로 발생하고 오렌시아를 정맥 투여한 시험대상자에서 위약보다
이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 2.04%(13명/636명, 20건)으로 편두통 6건, 가슴불편함, 전신부종, 가래 증가, 천식 각 2건, 생식기궤양, 소장염, 다리부종, 땀증가, 간질성폐질환, 특발성폐섬유증 각 1건이었다.
이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.31%(2명/636명, 2건)으로 특발성폐섬유증, 간질성폐질환 각 1건이 보고되었다.
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2016.8.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.