이 약을 투여받은 환자에서 중증 및 때때로 치명적인 출혈성 이상반응을 포함하는 출혈의 위험이 증가한다.
다른 임상시험에서, 치명적인 경우를 포함하는 중증의 두개내 출혈, 폐출혈/각혈이 이 약을 투여받은 환자에서 보고된 바 있다.
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 중증의 과민반응이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 0.3 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 0.5 %에서 각각 보고되었다.
호흡곤란, 폐염증*
호흡곤란
흔한 부작용
이 약/FOLFIRI요법 투여군에서 위약/FOLFIRI요법 투여군과 비교하여 최소 2 % 이상 발생한, 가장 흔하게 보고된 이상반응(모든 등급, 20% 이상에서 발생, 발생빈도 내림차순)은 백혈구감소증, 설사, 호중구감소증, 단백뇨, AST 증가, 구내염, 피로, 혈소판감소증, ALT 증가, 고혈압, 체중 감소, 식욕부진, 비출혈, 복통, 발성장애, 혈청 크레아티닌 증가 및 두통이었다.
이 약/FOLFIRI요법 투여군에서 위약/FOLFIRI요법군과 비교하여 최소 2 % 이상 발생한, 가장 흔하게 보고된 3-4등급 이상반응(5 % 이상에서 발생, 발생빈도 내림차순)은 호중구감소증, 설사, 고혈압, 백혈구감소증, 구내염, 피로, 단백뇨 및 무력증이었다.
이 약/FOLFIRI요법 투여군의 1 % 이상에서 영구적 투약중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 고혈압(2.3 %)을 포함하는 혈관계 장애(3.8 %), 감염(3.4 %), 무력증/피로(1.6 %/2.1 %), 설사(2.3 %), 탈수(1 %), 구내염(1.1 %), 호중구감소증(1.1 %), 단백뇨(1.5 %), 그리고 폐색전(1.1 %)이었다.
빈도는 모든 등급에 대한 결과값을 바탕으로 하였고, 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(1/10 이상), 흔하게(1/100 이상 및 1/10 미만), 흔하지 않게(1/1,000 이상 및 1/100 미만), 드물게(1/10,000 이상 및 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000 미만), 상세불명(데이터로부터 추정 불가).
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
가장 흔하게 보고된 출혈의 종류는, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 27.7 %에서 발생한 경미한(1-2등급) 비출혈이었다.
이 약/FOLFIRI요법 투여군에서 가장 흔하게 발생한 3-4등급 호중구감소성 합병증은 열성 호중구감소증(4.3 %)이었으며 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.7 %에서 발행하였다.
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
기타 부작용
1）이전에 치료받은 적이 있는 전이성 결장직장암 환자를 대상으로 한, 매 2주마다
이 약 4 mg/kg을 FOLFIRI요법과 병용투여 받은 611명과 위약과 FOLFIRI요법을 병용투여 받은 605명에 대한 3상 임상시험에서, 이 약과 FOLFIRI요법의 병용투여(이 약/FOLFIRI요법)시 안전성을 평가하였다.
이 약/FOLFIRI요법의 평균 투여횟수는 9 주기 이었다.
2) 이상반응 정리표
MedDRA 기관 분류 및 빈도 구분에 따른, 이 약과 FOLFIRI요법 병용투여군(이 약/FOLFIRI요법 투여군)에서 보고된 이상반응 및 실험실검사 이상을 아래표에 제시하였다.
표에 포함된 이상반응은 전이성 결장직장암 임상시험에서 위약군과 비교하여 애플리버셉트 투여군에서 2 %이상 높은 빈도(모든 등급)로 보고된 임상적 이상반응 또는 실험실 검사 이상으로, 이 기준을 만족하지 않더라도 이 약의 다른 임상시험에서 나타난 항-VEGF 약물군에서 일관되게 보고되는 이상반응을 포함한다.
이상반응의 중등도는 NCI CTC 버전 3.0에 따라 구분하였다.
전이성 결장직장암을 대상으로 한 임상시험 중 이 약/FOLFIRI요법 투여군에서 보고된 이상반응
기관분류
빈도 구분
이상반응
모든 등급
3 등급 이상
감염 및 감염증
감염(1)
감염(1)
호중구성 감염/패혈증(1), 요로감염, 인후두염
호중구성 감염/패혈증(1)
요로감염
혈액 및 림프계
백혈구감소증(2), 호중구감소증(1)(2), 혈소판감소증(2)
백혈구감소증(2), 호중구감소증(2)
열성 호중구감소증
열성 호중구감소증, 혈소판감소증(2)
면역계
과민반응(1)
과민반응(1)
대사 및 영양
식욕부진, 체중감소
탈수(1)
탈수(1), 식욕부진, 체중감소
신경계
두통
두통
PRES(1)(4)
PRES(1)(4)
혈관계
고혈압, 출혈(1)
고혈압
동맥 혈전색전증(1), 정맥 혈전색전증(1)
동맥 혈전색전증(1), 정맥 혈전색전증(1), 출혈(1)
호흡기계, 흉부 및 종격동
입인두통증, 콧물
입인두통증
소화기계
설사(1), 구내염, 복통, 상복부통증
설사(1), 구내염
직장출혈, 누공(1), 아프타구내염, 치질, 직장통증, 치통
복통, 상복부통증
위장관계 천공(1)
위장관계 천공(1), 직장출혈, 누공(1), 아프타구내염, 직장통증
간담도계
AST 증가(2), ALT 증가(2)
AST 증가(2), ALT 증가(2)
피부 및 피하조직
수족증후군
피부 과다색소침착
수족증후군
상처치유관련 합병증(1)
상처치유관련 합병증(1)
신장 및 비뇨기계
단백뇨(1)(3),
혈청 크레아티닌 증가
단백뇨(1)(3)
신증후군(1), 혈전성미세혈관병증(1)
신증후군(1), 혈전성미세혈관병증(1)
전신 및 투여부위
무력증 상태
무력증 상태
(1) 비고: 이상반응은 MedDRA 버전 13.1을 이용하여 보고되었고, 등급은 NCI CTC 버전 3.0에 따라 평가되었다.
‘특정 이상반응에 대한 기술’ 참조
(2) 실험실 검사수치(실험실적 평가가 실시된 환자에 대한 비율)
(3) 임상적 보고 및 실험실 검사 자료 통합
(4) 전이성 결장직장암에 대한 임상시험에서 보고되지 않았으나, PRES는 이 약을 단독투여했던 임상시험과 FOLFIRI 이외의 화학요법과 병용투여했던 임상시험에서 보고되었다.
전이성 결장직장암에 대한 임상시험에서, 두 군 모두에서 유사한 빈도로(이 약/FOLFIRI 요법군에서 위약/FOLFIRI요법 투여군과 비교하여 그 차이가 2 %를 넘지 않는) 20 % 이상의 비율로 발생한 이상반응 및 실험실검사 이상은 다음과 같다: 빈혈, 오심, 구토, 변비, 탈모, 알카리성 인산분해효소(alkaline phosphatase) 증가, 고빌리루빈혈증.
3) 특정 이상반응에 대한 기술
출혈
전이성 결장직장암에 대한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 출혈(bleeding/haemorrhage)이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 37.8 %, 위약/FOLFIRI요법 투여군의 19.0 %에서 보고되었다.
위장관계 출혈, 혈뇨, 시술 후 출혈을 포함하는 3-4등급의 출혈이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 2.9 %, 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.7 %에서 보고되었다.
위장관계 천공
이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 경우를 포함하는 위장관계 천공이 보고된 바 있다.
전이성 결장직장암에 대한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 위장관계 천공이 이 약/FOLFIRI요법 투여군 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 3명/611명(0.5 %) 및 3명/605명(0.5 %)에서 보고되었다.
이 약/FOLFIRI요법 투여군의 3명(0.5 %)은 모두 3-4 등급이었고, 위약/FOLFIRI요법 투여군에서 2명(0.3 %)이 3-4 등급이었다.
3개의 위약대조 3상 임상시험(결장직장암, 췌장암 및 폐암 대상)에서 위장관계 천공 발생률(모든 등급)은 이 약 투여군에서 0.8 %, 위약군에서 0.3 %이었다.
3-4 등급 위장관계 천공은 이 약 투여군의 0.8 %, 위약군의 0.2 %에서 발생하였다.
누공
이 약을 투여받은 환자에서 위장관계 또는 비-위장관계의 누공이 발생한 바 있다.
전이성 결장직장암에 대한 3상 임상시험에서, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 9명/611명(1.5 %), 위약/FOLFIRI요법 투여군의 3명/605명(0.5 %)에서 누공(항문, 장-방광, 장-피부, 결장-질, 장)이 보고되었다.
3-4등급 위장관계 누공이 이 약 투여군 중 2명(0.3 %), 위약군 중 1명(0.2 %)에서 발생하였다.
3개의 위약대조 3상시험(결장직장암, 췌장암, 폐암) 전체에서, 누공(모든 등급) 발생빈도는 이 약 투여군에서 1.1 %, 위약 투여군에서 0.2 %이었다.
3-4등급 누공은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 0.2 %, 0.1 %이었다
고혈압
전이성 결장직장암에 대한 3상 임상시험에서, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 41.2 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 10.7 %에서 고혈압(모든 등급)이 보고되었다.
이 약과 FOLFIRI요법을 병용투여 받은 환자에서 3-4등급 고혈압(고혈압 및 1례의 본태성 고혈압을 포함) 발생 위험이 증가하는 것이 관찰되었다.
3등급 고혈압(기존의 항고혈압 치료 조절 또는 하나 이상의 약물투여가 요구되는)이 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.5 % 및 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 19.1 %에서 각각 보고되었다.
4등급 고혈압(고혈압위기)이 이 약/FOLFIRI 요법군의 1명(0.2 %)에서 보고되었다.
이 약/FOLFIRI요법 투여군의 3-4등급 고혈압이 발생한 환자들 중, 54 %가 처음의 2회 치료주기동안 발생하였다.
혈전색전증(thrombotic and embolic events)
- 동맥 혈전색전증
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 동맥 혈전색전증(일과성허혈발작, 뇌혈관질환, 협심증, 심장내혈전, 심근경색, 동맥색전 및 허혈성대장염을 포함)이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 2.6 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.5 %에서 보고되었다.
3-4등급의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 11명(1.8 %) 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 3명(0.5 %)에서 발생하였다.
3개의 위약대조 3상시험(결장직장암, 췌장암, 폐암) 전체에서, 동맥 혈전색전증(모든 등급) 발생빈도는 이 약 투여군에서 2.3 %, 위약 투여군에서 1.7 %이었다.
3-4등급 누공은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 1.7%, 1.0 %이었다
- 정맥 혈전색전증
정맥 혈전색전증으로 구분된 이상반응 용어는 심부정맥혈전증 및 폐색전을 포함한다.
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 정맥 혈전색전증이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 9.3 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 7.3 %에서 보고되었다.
3-4등급의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 7.9 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 4.6 %에서 발생하였다.
폐색전은, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 4.6 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 3.5 %에서 발생하였다.
3개의 위약대조 3상시험(결장직장암, 췌장암, 폐암) 전체에서, 정맥 혈전색전증(모든 등급) 발생빈도는 이 약 투여군에서 7.1 %, 위약 투여군에서 7.1 %이었다.
단백뇨
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 단백뇨(임상적 및 실험실 검사 결과로부터 통합)가 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 62.2 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 40.7 %에서 보고되었다.
3-4등급의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 7.9 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.2 %에서 발생하였다.
이 약/FOLFIRI요법 투여군 중 2명(0.5 %)에서 신증후군이 발생하였고, 위약/FOLFIRI요법 투여군에서는 보고되지 않았다.
이 약/FOLFIRI요법 투여군 중, 단백뇨 및 고혈압이 나타났던 1명이 혈전미세혈관병증으로 진단되었다.
3개의 위약대조 3상시험(결장직장암, 췌장암, 폐암) 전체에서, 신부전(모든 등급) 발생빈도는 이 약 투여군에서 0.5 %, 위약 투여군에서 0.1 %이었다.
호중구감소증 및 호중구감소성 합병증
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 호중구감소증이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 67.8 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 56.3 %에서 보고되었다.
3-4등급의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 36.7 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 29.5 %에서 발생하였다.
3-4등급의 호중구감소성 감염/패혈증이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 1.5 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.2 %에서 발생하였다.
감염
요로감염, 인후두염, 상기도감염, 폐렴, 삽관부위감염, 치아감염을 포함하는 감염 발생빈도는, 위약/FOLFIRI요법 투여군 (모든 등급: 32.7 %, 3-4등급: 6.9 %)과 비교하여 이 약/FOLFIRI요법 투여군 (모든 등급: 46.2 %, 3-4등급: 12.3 %)에서 높았다.
설사 및 탈수
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 설사가 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 69.2 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 56.5 %에서 보고되었고, 모든 등급의 탈수가 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 9.0 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 3.0 %에서 보고되었다.
3-4등급 설사의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 19.3 %에서 발생하였고, 위약/FOLFIRI요법 투여군은 7.8 %에서 발생하였다.
3-4등급 탈수의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 4.3 % 및 위약/FOLFIRI 요법군의 1.3 %에서 발생하였다.
과민반응
상처치유관련 합병증
이 약의 치료는 상처 벌어짐, 문합부위 결함을 포함하는 상처치유관련 합병증의 잠재적 위험과 관련이 있다.
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 상처치유관련 합병증이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 3명(0.5 %) 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 5명(0.8 %)에서 보고되었다.
3등급의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군 중 2명(0.3 %)에서 보고되었고, 위약/FOLFIRI요법 투여군에서는 보고되지 않았다.
PRES은 전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서 보고되지 않았으며, 이 약을 단독으로 투여받은 환자(0.5 %) 및 다른 화학요법과 병용투여받은 환자에서 보고되었다.
위약/FOLFIRI요법 투여군과 비교하여 이 약/FOLFIRI요법 투여군에서 5 % 이상(모든 등급) 높게 보고된, 기타의 이상반응 및 실험실검사 이상은 다음과 같다(이 약/FOLFIRI vs.
위약/FOLFIRI, 발생빈도 내림차순): 백혈구감소증(모든 등급: 78.3% 대 72.4%, 3-4등급: 15.6% 대 12.2%), AST 증가(모든 등급: 57.5% 대 50.2%, 3-4등급: 3.1% 대 1.7%), 구내염(모든 등급: 50.1% 대 32.9%, 3-4등급: 12.8% 대 4.6%), 피로(모든 등급: 47.8% 대 39.0%, 3-4등급: 12.6% 대 7.8%), 혈소판감소증(모든 등급: 47.4% 대 33.8%, 3-4등급: 3.3% 대 1.7%), ALT 증가(모든 등급: 47.3% 대 37.1%, 3-4등급: 2.7% 대 2.2%), 식욕부진(모든 등급: 31.9% 대 23.8%, 3-4등급: 3.4% 대 1.8%), 체중감소(모든 등급: 31.9% 대 14.4%, 3-4등급: 2.6% 대 0.8%), 발성장애(모든 등급: 25.4% 대 3.3%, 3-4등급: 0.5% 대 0%), 두통(모든 등급: 22.3% 대 8.8%, 3-4등급: 1.6% 대 0.3%), 무력증(모든 등급: 18.3% 대 13.2%, 3-4등급: 5.1% 대 3.0%), 수족증후군(모든 등급: 11.0% 대 4.3%, 3-4등급: 2.8% 대 0.5%), 피부 과다색소침착(모든 등급: 8.2% 대 2.8%, 3-4등급: 0% 대 0%).
4) 면역원성
모든 치료목적의 단백질 의약품과 마찬가지로, 이 약은 면역원성의 잠재적 가능성이 있다.
이 약의 항암제로서의 모든 임상시험에서 전반적으로, 항-약물항체(anti-drug antibody, ADA) 시험에서 이 약(3.8 %)과 위약(3.3 %)을 투여받은 환자들의 저항체가-항-약물항체(low tier anti-drug antibody) 반응 발생률이 유사하게 관찰되었다.
이 약에 대한 고항체가-항체반응(high tier antibody response) 은 어떤 환자에서도 관찰되지 않았다.
중화항체 시험 결과, 이 약을 투여받은 환자 17명(1.6 %) 및 위약을 투여받은 2명(0.2 %)이 양성이었다.
결장직장암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서, 위약/FOLFIRI 병용투여군의 ADA 시험 양성반응 비율(3.4 % (18/526))이 이 약/FOLFIRI 병용투여군(1.5 % (8/521))보다
더 높게 관찰되었고, 중화항체 시험에서 양성반응 비율은 위약/FOLFIRI 병용투여군(0.38 % (18/526))이 이 약/FOLFIRI 병용투여군(0.19 % (1/521))보다
더 높았다.
면역원성 양성 환자에서 이 약의 약동학적 프로파일에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
위약 또는 이 약을 투여받은 환자 사이의 유사한 ADA 시험 결과를 생각했을 때, ADA 시험을 바탕으로 한 이 약의 실질적 면역원성 발생률은 과대평가될 가능성이 있다.
면역원성 자료는 시험법의 민감도 및 특이성에 매우 의존적이며, 또한 관찰된 항체 양성 발생률은 시료의 취급, 시료 수집 시간, 병용약물, 기저질환을 포함하여 여러 요인의 영향을 받을 수 있다.
따라서, 이 약에 대한 항체 발생률과 다른 약물에 대한 항체 발생률을 비교하는 것은 잘못된 해석의 가능성이 있다.
5) 시판 후 경험
이 약 시판 후 아래의 이상반응이 보고되었다.
이들 이상반응은 자발적으로 보고된 것이기 때문에 빈도는 추정할 수 없다.
심장 이상 : 심부전, 박출률 감소
근골격계 및 연결조직 이상
- 턱뼈 괴사: 턱뼈 괴사는 이 약을 치료 받은 환자 중 비스포스포네이트 사용 및/또는 침습적 치과 치료를 포함한 턱뼈 괴사 위험 요소가 확인된 환자에서 주요하게 보고되었다.
6) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 185명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 72.43%(134/185명, 총 514건)로 보고되었다.
이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
중대한 이상사례
22.16% (41/185명, 53건)
중대한 약물이상반응
8.65% (16/185명, 17건)
(≥1/100 이고 <1/10)
위장관 장애
복통*, 복부팽창*, 결장염*, 설사
전신장애 및 투여부위 병태
발열*, 질환 진행*
감염 및 기생충감염
폐렴*
폐렴*
임상검사
중성구 수 감소
대사 및 영양장애
식욕감소
혈관장애
색전증
(≥1/1,000 이고 <1/100)
위장관 장애
장피부 루, 장폐색증*, 대장천공*, 구내염, 하복부통증, 장폐쇄*, 오심, 췌장염*
복통, 복부팽창*, 장피부 루, 장폐색증*, 대장천공*, 구내염
전신장애 및 투여부위 병태
무력증, 말초부종*
발열*, 무력증, 말초부종*
감염 및 기생충감염
항문농양*, 감염성 소장대장염, 복막염*, 패혈증*
신장 및 요로장애
혈뇨, 급성 신손상*, 수신증*
혈뇨
간담도 장애
담석증*, 간부전*, 황달*
호흡기, 흉곽 및 종격장애
심장장애
급성심근경색*
급성심근경색*
근골격 및 결합조직 장애
근육 쇠약*
근육 쇠약*
혈액 및 림프계 장애
발열성 중성구 감소증
손상, 중독 및 시술 합병증
대퇴골 골절*
임상검사
중성구수감소
대사 및 영양장애
식욕감소
* 예상하지 못한 중대한 이상사례 또는 예상하지 못한 중대한 약물이상반응
또한, 예상하지 못한 이상사례와 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.