외투세포 림프종 환자에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 설사, 출혈(예: 멍), 피로, 근골격 통증, 오심, 상기도 감염, 기침 및 발진이었다.
가장 흔한 3/4등급 이상반응(≥5%)은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 폐렴 및 빈혈이었다.
투여 중단으로 이어진 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 출혈, 폐렴 및 혈소판 감소증을 포함한다.
이 약을 투여받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에서 가장 흔하게 발생한 약물이상반응(≥20%)은 설사, 중성구감소증, 근골격통증, 발진, 혈소판감소증, 출혈(예:멍), 오심, 관절통, 두통, 상기도감염, 그리고 발열이었다.
가장 흔한(≥5%) 3/4 등급 약물이상반응은 중성구감소증, 림프구증가증, 혈소판감소증, 고혈압, 그리고 폐렴이었다.
PCYC-1118E 및 PCYC-1127-CA 연구에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 설사, 멍, 출혈, 근골격 통증, 발진, 중성구 감소증 및 오심이었다.
치료 중단을 유발한 가장 흔한 약물이상반응으로는 심방세동이 있었다.
기타 부작용
1) 외투세포 림프종
아래 기재된 자료들은 외투세포 림프종 환자 250명을 대상으로 한 2상 임상연구(PCYC-1104-CA) 및 3상 임상연구(MCL3001)에서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.
이 약으로 치료받은 외투세포 림프종 환자 250명 중, 7명(3%)의 환자가 약물이상반응으로 인하여 투여를 중단했다.
6%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여 용량을 감량하였다.
67%의 환자에서 이 약의 치료에 의해 크레아티닌 수치가 정상치 상한의 1.5배 증가하였다.
9%의 환자에서 크레아티닌 수치가 정상치 상한의 1.5~3배까지 증가하였다.
아래 표 1는 1104임상연구에서 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포 림프종 환자에서 이 약에 대한 중앙값 8.3개월 노출 시 약물이상반응이다.
표1.
이 약 560mg을 투여한 외투세포 림프종 환자에게서 10% 이상의 빈도로 보고된 약물이상반응 (1104임상연구, N=111)
전신기관계
약물이상반응
빈도
모든 등급(%)
3등급 및 4등급 (%)
감염 및 기생충 감염
폐렴
12
5
요로감염
14
3
부비동염
14
1
상기도감염
26
0
혈액 및 림프계 장애
호중구감소증
19
17
혈소판감소증
21
12
빈혈
15
10
대사 및 영양 이상 장애
탈수
14
4
고요산혈증
17
5
식욕저하
23
2
신경계장애
어지러움
14
0
두통
12
0
호흡, 흉부 및 종격계 장애
28
4
비출혈
11
0
기침
18
0
위장관 장애
설사
53
5
복통
18
5
구토
23
0
구내염
13
1
변비
28
0
오심
32
1
소화불량
11
0
피부 및 피하조직계 장애
발진
16
2
근골격 및 결합 조직계 장애
근경련
14
0
근육통
14
0
관절통
14
0
등통증
14
1
사지통증
12
0
전신 장애 및 투여 부위 상태
발열
19
1
피로
43
5
무력증
12
3
말초부종
30
2
부상, 독성, 수술후 합병증
타박상
18
0
제 2상 연구에서, 중대한 약물이상반응이 보고되었다.
2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 약물이상반응은 심방세동, 폐렴, 요로감염, 복통, 경막하혈종, 호중구감소성발열, 급성신부전, 말초부종, 발열이었다.
아래 표 2은 MCL3001임상연구에서 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포림프종 환자에서 이 약에 대한 중앙값 14.4개월 노출 시 약물이상반응이다.
표2.
이 약 560mg을 투여한 외투세포 림프종 환자에게서 보고된 약물이상반응 – MCL3001임상연구 (N=139)
전신기관계
약물이상반응
이 약 (n=139)
템시롤리무스(n=139)
모든 등급
(%)
3등급 및 4등급(%)
모든 등급
(%)
3등급 및 4등급(%)
감염 및 기생충 감염
상기도감염
19
2
12
1
폐렴*
14
10
19
12
안과 장애
결막염
12
0
5
0
심장 장애
심방세동
4
4
2
1
위장관 장애
복통
8
4
8
1
근골격 및 결합조직 장애
근육경축
19
0
3
0
* 다양한 이상반응을 통합한 명칭임.
2) 만성 림프구성 백혈병/소림프구성림프종
아래 기재된 자료들은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자 1,562명을 대상으로 한 2건의단일군, 공개 라벨 임상연구(PCYC-1102-CA, PCYC-1142-CA) 및 6건의 무작위배정 임상연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1130-CA, E1912 및 CLL3011)에서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.
이 약을 투여받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자의 6%가 약물이상반응으로 인하여 투여를 중단하였다.
치료 중단에 이르게한 가장 빈번한 약물이상반응에는 폐렴, 심방세동, 중성구 감소증, 그리고 발진이 포함되었다.
약 9%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여용량을 감량하였다.
➀ 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 단독요법
아래 표3은 PCYC-1115-CA 임상연구에서 이 약 노출 중앙값 17.4개월에 대한 약물이상반응이다.
클로람부실에 대한 노출 중앙값은 7.1개월이었다.
표 3.
만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1115-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응
전신기관계
약물이상반응
이 약
(N=135)
클로람부실
(N=132)
모든 등급
(%)
3등급 이상 (%)
모든 등급
(%)
3등급 이상(%)
위장관 장애
설사
42
4
17
0
구내염*
14
1
4
1
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증*
36
4
20
0
관절통
16
1
7
1
근육 연축
11
0
5
0
눈 장애
눈 건조
17
0
5
0
눈물 분비 증가
13
0
6
0
시야 흐림
13
0
8
0
시력 저하
11
0
2
0
피부 및 피하 조직 장애
발진*
21
4
12
2
멍*
19
0
7
0
감염 및 기생충 감염
피부 감염*
15
2
3
1
폐렴*
14
8
7
4
요로 감염
10
1
8
1
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
22
0
15
0
전신 장애 및 투여 부위 병태
말초 부종
19
1
9
0
발열
17
0
14
2
혈관 장애
고혈압*
14
4
1
0
신경계 장애
두통
12
1
10
2
제시된 약물이상반응 용어에 대해 복수의 사례를 보고한 대상자는 각각의 약물이상반응 용어에 한번만 계산되었음.
전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음.
*다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.
➁ 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 병용요법
아래 표4는 PCYC-1130-CA 임상연구에서 이 약 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 29.3개월 및 클로람부실 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 5.1개월 노출 시 약물이상반응이다.
표4: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1130-CA 연구에서 이 약 투여군에서 최소 10% 이상 보고된 약물이상반응
전신기관계
약물이상반응§
이 약 + 오비누투주맙
(N=113)
클로람부실 +
오비누투주맙
(N=115)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
혈액 및 림프계 장애
중성구 감소증*
48
39
64
48
혈소판 감소증*
36
19
28
11
빈혈
17
4
25
8
피부 및 피하 조직 장애
발진*
36
3
11
0
멍*
32
3
3
0
위장관 장애
설사
34
3
10
0
변비
16
0
12
1
오심
12
0
30
0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증*
33
1
23
3
관절통
22
1
10
0
근육연축
13
0
6
0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
27
1
12
0
손상, 중독 및 시술 합병증
주입 관련 반응
25
2
58
8
혈관 장애
출혈*
25
1
9
0
고혈압*
17
4
4
3
감염 및 기생충 감염
폐렴*
16
9
9
4†
상기도 감염
14
1
6
0
피부 감염*
13
1
3
0
요로 감염
12
3
7
1
비인두염
12
0
3
0
결막염
11
0
2
0
대사 및 영양 장애
고요산 혈증
13
1
0
0
심장 장애
심방세동
12
5
0
0
전신 장애 및 투여 부위 병태
발열
19
2
26
1
피로
18
0
17
2
말초 부종
12
0
7
0
정신 장애
불면
12
0
4
0
§ 이 데이터는 치료군 간 약물이상반응을 비교하기에 적절한 근거를 제공하지 않음.
전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음.
*다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.
† 치명적인 결과가 있었던 한 건의 사례를 포함함.
아래 표5와 표6은 E1912임상연구에서 이 약 + 리툭시맙에 대한 중앙값 34.3개월 및 플루다라빈+시클로포스파미드+리툭시맙(FCR)에 대한 중앙값 4.7개월 노출 시 약물이상반응과 실험실 검사수치 이상이다.
표5: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 E1912 연구에서 이 약 투여군에서 최소 15% 이상 보고된 약물이상반응
전신기관계
약물이상반응
이 약 + 리툭시맙
(N=352)
플루다라빈 + 시클로포스파미드 + 리툭시맙
(N=158)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로
80
2
78
3
말초 부종
28
1
17
0
발열
27
1
27
1
통증
23
2
8
0
근골격 및 결합조직 장애
근골격 통증*
61
5
35
2
관절통
41
5
10
1
위장관 장애
설사
53
4
27
1
오심
40
1
64
1
구내염*
22
1
8
1
복통*
19
2
10
1
구토
18
2
28
0
변비
17
0
32
0
피부 및 피하조직 장애
발진*
49
4
29
5
멍*
36
1
4
1
혈관 장애
고혈압*
42
19
22
6
출혈*
31
2
8
1
신경계 장애
두통
40
1
27
1
어지러움
21
1
13
1
말초 신경 병증*
19
1
13
1
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침
32
0
25
0
22
2
21
1
감염 및 기생충 감염
상기도 감염
29
1
19
2
피부 감염*
16
1
3
1
대사 및 영양 장애
고요산혈증
19
1
4
0
식욕저하
15
0
20
1
정신 장애
불면
16
1
19
1
전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음.
*다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.
표6.
만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 E1912 연구 중 이 약 투여군에서 새롭게 나타나거나 기저치대비 악화된 실험실 검사수치 이상 (15%이상, 모든 등급)
이 약 + 리툭시맙
(N=352)
플루다라빈 + 시클로포스파미드 + 리툭시맙
(N=158)
모든 등급
(%)
3 또는
4등급
(%)
모든 등급
(%)
3 또는
4등급
(%)
혈액학적 시험수치 이상
중성구 감소
혈소판 감소
헤모글로빈 감소
53
43
26
30
7
0
70
69
51
44
25
2
화학 검사수치 이상
크레아티닌 증가
빌리루빈 증가
AST 증가
38
30
25
1
2
3
17
15
23
1
0
≤1
IWCLL 기준에 따른 실험실 측정값을 바탕으로 함.
아래 표7과 표8에 기술된 이상반응 및 실험실 검사수치이상은 이전에 치료받은 적이 없는 만 70세 이하의 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1142-CA연구에서 중앙값 14.1개월간 베네토클락스와 병용한 이 약의 노출을 반영한다.
표7: 만 70세 이하의 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1142-CA 연구 중 이 약 투여군의 최소 15% 이상 환자에서 보고된 이상반응
전신기관계
이상반응
이 약+ 베네토클락스
(N=323)
모든 등급 (%)
3 또는4등급 (%)
위장관 장애
설사
67
4
오심
44
1
구내염*
30
1
복통*
24
1
구토
22
1
소화불량
18
0
변비
16
0
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로
26
2
감염 및 기생충 감염
상기도 감염
26
0
피부 감염*
20
2
근골격 및 결합조직 장애
근골격 통증*
41
1
관절통
34
2
근육 연축
24
0
신경계 장애
두통
27
1
어지러움
16
0
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침
17
0
피부 및 피하조직 장애
멍*
47
0
발진*
38
3
혈관 장애
출혈*
33
1
고혈압*
16
7
통합 안전성 데이터는 고정기간(FD) 코호트와 첫 16주기 미세잔존질환(MRD) 코호트에서 기인함.
전신기관계 및 개별 이상반응은 이 약 투여군에서 발생 빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음.
*다양한 이상반응 용어를 통합한 명칭임
표8: 만 70세 이하의 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1142-CA연구 중 이 약 투여군에서 새롭게 나타나거나 기저치대비 악화된 실험실 검사수치 이상 (20%이상, 모든 등급)
이 약+ 베네토클락스
(N=323)
모든 등급(%)
3 또는 4등급 (%)
혈액학적 시험수치 이상*
중성구 감소
72
37
혈소판 감소
60
11
헤모글로빈 감소
22
<1
화학 검사수치 이상
고나트륨혈증
43
0
저칼슘혈증
38
<1
저마그네슘혈증
32
1
빌리루빈 증가
28
3
고칼륨혈증
26
2
고요산혈증
26
26
AST 증가
23
2
ALP 증가
22
<1
ALT 증가
20
2
크레아티닌 증가
20
0
*iwCLL기준 등급에 따른 실험실 측정값을 바탕으로 함 (iwCLL: International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia)
<1: 0 초과 0.5% 미만의 값
고정기간 코호트 중 이 약과 베네토클락스를 병용 투여받은 환자에서 종양용해증후군은 보고되지 않았다.
아래 표 9 및 10에 기술된 이상반응 및 실험실 검사수치이상은 만 65세 이상 또는 CIRS 점수>6 또는 CrCL<70 mL/min인 만 65세 미만의 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3011연구에서 이 약 + 베네토클락스에 대한 중앙값 13.8개월 및 클로람부실 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 5.1개월의 노출을 반영한다.
표9: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3011 연구 중 이 약 투여군의 최소 15% 이상 환자에서 보고된 이상반응
전신기관계
이상반응
이 약+ 베네토클락스
(N=106)(%)
클로람부실+오비누투주맙
(N=105)(%)
All Grades
Grade 3 or 4
All Grades
Grade 3 or 4
위장관 장애
설사
51
10
12
1
오심
26
0
26
0
구내염*
15
0
3
0
피부 및 피하조직 장애
발진*
28
7
14
1
멍*
23
1
3
0
근골격 및 결합조직 장애
근골격 통증*
24
3
17
0
혈관 장애
출혈*
23
4
5
1
감염 및 기생충 감염
요로 감염
16
2
5
2
전신 장애 및 투여 부위 병태
말초 부종
15
0
3
0
피로
15
1
10
0
*다양한 이상반응 용어를 통합한 명칭임.
표10: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3011 연구 중 이 약 투여군에서 새롭게 나타나거나 기저치대비 악화된 실험실 검사수치 이상 (20%이상, 모든 등급)
이 약+ 베네토클락스
(N=106)(%)
클로람부실+ 오비누투주맙
(N=105)(%)
모든 등급
3 또는 4등급
모든 등급
3 또는 4등급
혈액학적 시험수치 이상*
중성구 감소
76
42
90
54
혈소판 감소
49
13
74
31
헤모글로빈 감소
36
0
40
0
화학 검사수치 이상
저칼슘혈증
25
0
29
0
빌리루빈 증가
34
2
24
1
고칼륨혈증
29
2
21
1
고요산혈증
35
8
18
5
AST 증가
22
2
29
3
ALT 증가
21
3
25
3
크레아티닌 증가
31
1
16
0
크레아티닌 청소율 감소
38
5
16
1
저알부민혈증
34
0
19
2
저칼륨혈증
24
3
9
0
저나트륨혈증
24
8
25
1
*iwCLL기준 등급에 따른 실험실 측정값을 바탕으로 함 (iwCLL: International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia)
클로람부실과 오비누투주맙 병용요법을 투여 받은 6명의 환자에서 종양용해증후군이 보고되었고, 이 약과 베네토클락스 병용요법 투여 군에서는 종양용해증후군이 보고되지 않았다.
➂ 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 단독요법
아래 표11 및 표12는 PCYC-1112-CA 임상연구에서 이 약에 대한 중앙값 8.6개월 및 오파투무맙에 대한 중앙값 5.3개월 노출 시 약물이상반응이다.
표 11.
만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1112-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응
전신기관계
약물이상반응
이 약
(N=195)
오파투무맙
(N=191)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
위장관 장애
설사
48
4
18
2
오심
26
2
18
0
구내염*
17
1
6
1
변비
15
0
9
0
구토
14
0
6
1
전신 장애 및 투여 부위 병태
발열
24
2
15
2†
감염 및 기생충 감염
상기도 감염
16
1
11
2†
폐렴*
15
12†
13
10†
부비동염*
11
1
6
0
요로 감염
10
4
5
1
피부 및 피하 조직 장애
발진*
24
3
13
0
점상 출혈
14
0
1
0
멍*
12
0
1
0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증*
28
2
18
1
관절통
17
1
7
0
신경계 장애
두통
14
1
6
0
어지러움
11
0
5
0
손상, 중독 및 시술 합병증
타박상
11
0
3
0
눈 장애
시야 흐림
10
0
3
0
제시된 약물이상반응 용어에 대해 복수의 사례를 보고한 대상자는 각각의 약물이상반응 용어에 한번만 계산되었음.
전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음.
*다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.
† 각 군에서 치명적인 결과가 있었던 3건의 폐렴, 대조군에서 치명적인 결과가 있었던 1건의 발열 및 상기도감염이 포함됨.
표 12: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1112-CA 연구에서 치료로 인한 혈액학적 시험수치 이상
이 약
(N=195)
오파투무맙
(N=191)
모든 등급
(%)
3등급 및 4 등급
(%)
모든 등급
(%)
3등급 및 4등급
(%)
중성구 감소
51
23
57
26
혈소판 감소
52
5
45
10
헤모글로빈 감소
36
0
21
0
시험대상자에서 치료로 인한 4등급 혈소판감소증(이 약 투여군에서 2% 및 오파투무맙 투여군 3%) 및 중성구 감소증(이 약 투여군에서 8% 및 오파투무맙 투여군에서 8%)이 발생함.
➃ 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 병용요법
아래 표 13는 CLL3001 임상연구에서 이 약+벤다무스틴/리툭시맙에 대한 중앙값 14.7개월 및 위약+벤다무스틴/리툭시맙에 대한 중앙값 12.8개월 노출 시 약물이상반응이다.
표 13.
만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3001 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응
전신기관계
약물이상반응
이 약 + 벤다무스틴/리툭시맙
(N=287)
위약 + 벤다무스틴/리툭시맙
(N=287)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
혈액 및 림프계 장애
중성구 감소증*
66
61
60
56†
혈소판 감소증*
34
16
26
16
피부 및 피하 조직 장애
발진 *
32
4
25
1
멍 *
20
<1
8
<1
위장관 장애
설사
36
2
23
1
복통
12
1
8
<1
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증*
29
2
20
0
근육 연축
12
<1
5
0
전신 장애 및 투여 부위 병태
발열
25
4
22
2
혈관 장애
출혈*
19
2†
9
1
고혈압*
11
5
5
2
감염 및 기생충 감염
기관지염
13
2
10
3
피부 감염*
10
3
6
2
대사 및 영양 장애
고요산 혈증
10
2
6
0
전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음.
*다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.
<1는 0을 초과하고 0.5% 미만의 빈도를 뜻 함.
† 이 약 투여군에서 치명적인 결과가 있었던 2건의 출혈 및 대조군에서 치명적인 결과가 있었던 1건의 중성구감소증이 포함됨.
이 약+벤다무스틴/리툭시맙으로 치료받은 환자의 7%(모든 등급)에서 심방세동이 발생하였다(위약군 2%).
3등급 및 4등급 심방세동의 빈도는 이 약+벤다무스틴/리툭시맙으로 치료받은 환자에서 3%, 위약+벤다무스틴/리툭시맙으로 치료받은 환자에서 1% 이었다.
3) 발덴스트롬 마크로글로불린혈증
아래 기재된 자료들은 이전에 치료받은 경험이 있는 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자 63명을 대상으로 한, 공개라벨 임상연구(PCYC-1118E) 및 이전 치료경험이 없거나 치료경험이 있는 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자 150명을 대상으로 한 무작위배정 3상 임상연구(PCYC-1127-CA)에서의 이 약에 대한 노출 시 약물이상반응이다.
PCYC-1127-CA 연구는 또한 부가적으로 이전에 리툭시맙을 포함하는 치료에 실패한 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자 31명을 대상으로한 단일치료군을 포함한다.
PCYC-1127-CA 단일치료군에 포함된 환자의 안전성 프로파일은 이 약에 노출된 환자에서 전반적으로 알려진 발덴스트롬 마크로불린혈증 안전성 프로파일과 일치하였다.
PCYC-1118E 및 PCYC-1127-CA 연구에서 이 약을 투여받은 환자의 5%가 약물이상반응으로 치료를 중단했다.
약 14%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여용량을 감소하였다.
➀ 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증: 단독요법
아래 표 14 및 표 15는 PCYC-1118E 연구에서 중앙값 11.7개월, PCYC-1127 연구의 단독치료군에서 중앙값 33개월 동안 이 약에 대한 노출을 반영한 약물이상반응이다.
표14.
발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한 PCYC-1118E-CA 및 PCYC-1127 단독치료군에서 10% 이상 보고된 약물이상반응(N=94)
전신기관계
약물이상반응
모든 등급 (%)
3등급 이상
(%)
위장관 장애
설사
오심
구내염*
변비
위 식도 역류 질환
38
21
15
12
12
2
0
0
1
0
피부 및 피하 조직 장애
멍*
발진*
28
21
1
1
혈관 장애
출혈*
고혈압*
28
14
0
4
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로
발열
18
12
2
2
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증*
근육 연축
21
19
0
0
감염 및 기생충 감염
상기도 감염
피부 감염*
부비동염*
폐렴*
19
18
16
13
0
3
0
5
신경계 장애
두통
어지러움
14
13
0
0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
13
0
전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음.
*다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.
표 15: 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한 PCYC-1118E-CA 및 PCYC-1127-CA 단독치료군 연구에서 치료로 인한 혈액학적 시험수치 이상(N=94)
환자 백분율 (N=94)
모든 등급 (%)
3등급 또는 4등급 (%)
혈소판 감소
38
11
중성구 감소
43
16
헤모글로빈 감소
21
6
치료로 인한 4등급 혈소판 감소증(4%) 및 중성구 감소증(7%)이 발생함.
➁ 이전에 치료받은 적이 없거나 이전 치료 경험이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증: 병용요법
아래 표16는 이전 치료경험이 없거나 이전 치료경험이 있는 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한 PCYC-1127-CA 임상연구에서 이 약+리툭시맙에 대한 중앙값 25.8 개월 및 위약+리툭시맙에 대한 중앙값 15.5개월 노출 시 약물이상반응이다.
표 16.
발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한PCYC-1127-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응
전신기관계
약물이상반응
이 약 + 리툭시맙
(N=75)
위약 + 리툭시맙
(N=75)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
피부 및 피하 조직 장애
멍*
37
1
5
0
발진*
24
1
11
0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증*
35
4
21
3
관절통
24
3
11
1
근육 연축
17
0
12
1
혈관 장애
출혈*
32
3
17
4†
고혈압*
20
13
5
4
위장관 장애
설사
28
0
15
1
오심
21
0
12
0
소화불량
16
0
1
0
변비
13
1
11
1
감염 및 기생충 감염
폐렴*
19
13
5
3
피부 감염*
17
3
3
0
요로 감염
13
0
0
0
기관지염
12
3
7
0
인플루엔자
12
0
7
1
바이러스 상기도 감염
11
0
7
0
전신 장애 및 투여 부위 상태
말초 부종
17
0
12
1
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
17
0
11
0
혈액 및 림프계 장애
중성구 감소증*
16
12
11
4
심장 장애
심방세동
15
12
3
1
신경계 장애
어지러움
11
0
7
0
정신계 장애
불면
11
0
4
0
대사 및 영양 장애
저칼륨 혈증
11
0
1
1
전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음.
*다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.
† 치명적인 결과가 있었던 한 건의 사례를 포함함.
3등급 또는 4등급의 주입관련반응은 이약+리툭시맙을 투여받은 환자의 1%에서 관찰되었다.
4) 추가적으로 중요한 약물이상반응
심혈관 사건
이 약에 대한 무작위대조연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1130-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1127-CA, E1912; n=2,115; 이 약 치료군 1,157명의 치료기간 중앙값 19.1 개월, 대조군 958명의 치료기간 5.3 개월)에 기반한 심혈관 사건 데이터에서 모든 등급을 포함한 심실성 부정맥 (심실 기외수축, 심실성 부정맥, 심실세동, 심실조동 및 심실 빈맥)의 발생빈도는 이 약 치료군 및 대조군에서 각각 1.0% 및 0.4% 이었고, 3등급 이상은 각각 0.3% 및 0% 이었다.
또한 모든 등급을 포함한 심실세동 및 심실조동의 발생빈도는 이 약 치료군 및 대조군에서 각각 8.4% 및 1.6% 이었고, 3등급 이상은 각각 4.0% 및 0.5% 이었다.
모든 등급을 포함한 허혈성 뇌혈관 사건(뇌혈관 사고, 허혈성 뇌졸중, 뇌허혈, 일과성 허혈 발작)의 발생빈도는 이 약 치료군 및 대조군에서 각각 1% 및 0.4%이었고, 3등급 이상은 각각 0.5% 및 0.2%이었다.
설사
무작위대조연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1130-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1127-CA; n=1605; 이 약 치료군 805명의 치료기간 중앙값 14.8 개월, 대조군 800명의 치료기간 5.6 개월)에서 모든 등급을 포함한 설사의 발생빈도는 이 약 치료군에서 39% 및 대조군에서 18%이었다.
3등급 설사는 이 약 치료군에서3% 및 대조군에서1% 발생하였다.
모든 등급을 포함한 설사에 대한 최초 발생시기 중앙값은 이 약 치료군에서 21일(범위: 0~708일) 및 대조군에서46일(범위: 0~492일)이었고, 3등급 설사는 각각 117일(범위: 3~414일) 및 194일(범위: 11~325일)이었다.
설사를 보고한 환자 중, 완전 해소는 이 약 치료군에서85% 및 대조군에서 89%이었고, 각각 15% 및 11%에서 분석시점 당시 해소가 보고되지 않았다.
최초 발생시점부터 해소까지 걸린 시간의 중앙값은 모든 등급을 포함한 설사의 경우 이 약 치료군에서7일(범위: 1~655일) 및 대조군에서4일(범위: 1~367일), 3등급 설사의 경우 각각 7일(범위: 1~78일) 및 19일(범위: 1~56일) 이었다.
설사로 인한 투여중단은 이 약 치료군에서 1% 미만 및 대조군에서 0% 이었다.
시각 장애
무작위대조연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1130-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1127-CA; n=1605; 이 약 치료군 805명의 치료기간 중앙값 14.8 개월, 대조군 800명의 치료기간 5.6 개월)에서 모든 등급을 포함한 둔화된 시야 및 시력 감소가 이 약 치료군에서 11%(1등급 10%, 2등급 2%, 3등급 이상은 없음) 및 대조군에서 6%(1등급 6%, 2등급 및 3등급 1% 미만) 발생하였다.
최초 발생시점까지의 중앙값은 이 약 치료군에서 91일(범위: 0~617일) 및 대조군에서 100일(범위: 2~477일)이었다.
시각 장애를 보고한 환자 중 완전 해소는 이 약 치료군에서 60% 및 대조군에서 71%이었고, 각각 40% 및 29%에서 분석시점 당시 해소가 보고되지 않았다.
발생시점부터 해소까지 걸린 시간의 중앙값은 이 약 치료군에서37일(범위: 1~457일) 및 대조군에서26일(범위: 1~721일) 이었다.
5) 시판 후 경험
이 약의 시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응을 표 17에 나타내었다.
이 약물이상반응은 불특정 수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이므로, 발생빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.