임브루비카캡슐140밀리그램(이브루티닙)

이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민성의 병력(아나필락시스 반응, 아나필락시스양 반응)이 있는 환자

출혈

이 약을 복용한 환자들 중 혈소판감소증이 있는 환자와 없는 환자 모두에게서 출혈 사례가 보고된 바 있다. 타박상, 비출혈, 점상출혈과 같은 경미한 출혈 사례와 위장관 출혈, 두개내 출혈, 혈뇨와 같은 일부 치명적인 사례를 포함하는 주요한 출혈 사례가 이에 포함되어 있다.

시험관내 혈소판 기능연구에서, 콜라겐 유발성 혈소판 응집에 대한 이브루티닙의 억제 효과가 관찰되었다. 항혈액응고제나 항혈소판제와 이 약을 병용하는 경우 주요 출혈 위험이 증가한다. 항혈소판제 대비 항혈액응고제와 병용 시 주요 출혈의 위험이 더 높은 것으로 나타났다. 항혈액응고제나 항혈소판제를 이 약과 병용하는 경우에는 위험성 및 유익성을 고려해야 한다. 출혈에 대한 징후 및 증상을 모니터링한다. 어유나 비타민E와 같은 보충제는 피해야 한다.

이 약은 출혈의 위험과 수술의 종류에 따라 최소 3일에서 7일간 수술 전후로 복용해서는 안 된다.

백혈구울혈

이 약을 투여 받은 환자에서 단발적으로 백혈구울혈 사례가 발생하였다. 많은 양의 순환 림프구(> 400000/mcL)는 위험성을 더 높일 수 있으며 일시적으로 이 약의 투여를 중단하는 것을 고려해야한다. 환자는 면밀하게 모니터링 되어야 한다. 수분공급 그리고/또는 세포수감소를 포함한 지지 요법을 지시대로 진행한다.

비장 파열

이 약 치료 중단 후 비장파열 사례들이 보고되었다. 치료를 일시 중단하거나 종료할 때, 질환의 상태와 비장의 크기를 주의 깊게 모니터링(예: 임상검사, 초음파) 해야 한다. 좌상복부 또는 어깨 끝에 통증이 발생한 환자를 평가해야 하며, 비장 파열 진단을 고려해야 한다.

감염

이 약을 투여 받은 환자에서 패혈증, 박테리아성 감염, 바이러스성 감염, 진균성 감염을 포함한 감염이 관찰되었다. 이러한 감염 중 일부는 입원 및 사망과도 연관이 있었다. 기회감염의 위험이 높은 환자에게 표준요법에 따른 예방요법을 고려해야 한다. 비록 인과관계가 확립되지 않았다고 하더라도, 이 약을 투여 받은 환자에게 진행 다초점 백색질 뇌증(PML)이 발생한 사례가 있었다. 환자의 징후 및 증상(열, 오한, 쇠약, 혼돈)에 대한 모니터링이 필요하며, 적절한 치료에 대한 조치를 지시대로 취해야 한다.

간 관련 이상사례

이 약으로 치료받은 환자에서 간독성, B형 간염 재활성화, 만성화될 수 있는 E형 간염 사례가 발생하였다. 이 약으로 치료받은 환자에서 치명적인 사례를 포함한 간부전이 발생하였다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 바이러스 간염 상태와 간 기능 상태를 평가해야 한다. 환자는 징후 및 증상(구토 및 황달 등)에 대해 모니터링되어야 하며, 치료 중 간 기능 매개변수의 변화에 대해 주기적으로 모니터링되어야 한다.

임상적으로 필요한 경우, 현지 의학 가이드라인에 따라 감염성 간염에 대한 바이러스 부하 및 혈청 검사를 실시해야 한다. 간 사례로 진단받은 환자의 경우, 관리를 위해 간질환 전문가와 상담하는 것을 고려한다.

혈구감소증

이 약으로 치료받은 환자에서 치료에 의한 3등급 또는 4등급의 혈구감소증(중성구 감소증, 혈소판감소증 및 빈혈)이 보고되었다. 매달 전체혈구수를 모니터링해야 한다.

간질성 폐질환(ILD; Interstitial lung disease)

이 약으로 치료받은 환자에서 간질성 폐질환 사례가 보고되었다. 간질성 폐질환의 지표가 되는 폐 증상들을 모니터링 해야 한다. 증상이 진행될 경우, 이 약을 중단하고 간질성 폐질환에 대한 적절한 조치를 취해야 한다. 증상이 지속될 경우, 이 약의 치료에 대한 위험성 및 유익성을 고려하여 용량조절 가이드라인을 따라야 한다.

심부정맥과 심부전

이 약으로 치료받은 환자들에게 치명적이고 심각한 심부정맥 또는 심부전이 발생하였다. 고령, ECOG 수행 능력 ≥2 또는 심각한 심장 동반질환을 가진 환자는 갑작스럽고 치명적인 심장 사례의 위험이 더 높을 수 있다. 특히 급성감염 혹은 고혈압, 당뇨, 심부정맥의 병력과 같은 심장 위험 인자가 있는 환자에서 심방세동, 심방조동 및 심실성 부정 빈맥, 심부전이 보고되었다. 이 약의 치료를 시작하기 전, 심장 병력 및 심장 기능에 대한 적절한 임상 평가가 수행되어야 한다. 이 약의 치료 기간 동안 환자는 심장 기능의 임상적 악화 징후에 대해 주의 깊게 모니터링되어야 하며, 임상적으로 관리되어야 한다. 심혈관 문제가 있는 환자에서는 지시된 대로 추가 평가 (예, ECG, 심초음파)가 고려되어야 한다. 이 약의 치료에 대한 위험성 및 유익성을 고려하여 용량조절가이드를 따라야 한다.

종양용해증후군

이 약 투여 중에 종양용해증후군(TLS)이 보고되었다. 치료 전에 종양부담(Tumor burden)이 높은 종양용해증후군 위험 환자들은 면밀히 모니터링 해야 하며, 적절한 주의를 요한다.

비흑색종 피부암

이 약으로 치료받은 환자에서 비흑색종 피부암이 보고되었다. 1개 이상의 무작위 대조 3상 연구(PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001, PCYC-1130-CA, MCL3001, PCYC-1127-CA, E1912 및 CLL3011)에서 얻은 자료분석에서, 비흑색종 피부암의 발생율은 이 약 투여군에서 5% 였고, 대조약 투여군에서 2%였다. 비흑색종 피부암 발생에 대해 모니터링 해야 한다.

고혈압

이 약으로 치료 받은 환자에서 고혈압이 발생하였다. 이 약으로 치료받는 환자의 혈압을 정기적으로 모니터링하고 적절한 경우, 이 약으로 치료하는 동안 항고혈압제 투여를 시작하거나 조절하도록 한다.

혈구탐식성 림프조직구증(HLH)

이 약으로 치료받은 환자에서 혈구 탐식성 림프 조직구증 사례(치명적인 사례 포함)가 보고되었다. 혈구 탐식성 림프 조직구증은 생명을 위협하는 병리적 면역 활성 증후군으로, 극심한 전신 염증의 임상적 징후 및 증상이 나타난다. 혈구 탐식성 림프 조직구증의 특징에는 열, 간 비장 비대, 고중성지방 혈증, 혈청 페리틴 증가, 혈구감소증이 포함된다. 환자에게 혈구 탐식성 림프 조직구증의 증상에 대해 알려야 한다. 병적 면역 활성화의 초기 증상이 발생한 환자를 즉각 평가해야 하며, 혈구 탐식성 림프 조직구증의 진단을 고려해야 한다.

임부

동물실험 결과에 근거하여, 이 약은 임부가 복용시 태아에 해를 끼칠 수 있다.

이 약은 임신 중에는 복용해서는 안 된다. 가임기 여성은 이 약을 복용하는 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 이 약을 복용하는 여성은 복용 중 및 복용종료 1개월 후까지 임신을 피해야만 한다. 이 약이 임신기간 동안 사용되거나 환자가 이 약을 복용하는 동안 임신한 경우, 환자는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알아야만 한다. 이 약을 복용한 후 어느 정도의 시간이 경과해야 임신이 안전한지에 대해서는 알려져 있지 않다.

수유부

이 약 또는 그 대사산물이 모유로 배출되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 많은 약물이 모유로 배출되며, 수유 영아에게서 심각한 이상 반응의 가능성이 있으므로 이 약의 치료기간 동안 수유를 중단하여야 한다.

수태능

남성은 이 약을 투여하는 기간과 복용이 끝나고 3개월 동안은 아이를 갖지 않도록 권고되어야 한다.

소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약으로 치료받은 1,981명의 환자 중 50%가 만 65세 이상이었다. 3등급 이상의 폐렴은 이 약으로 치료받은 고령 환자(만 65세 이상 환자의 11% 대 만 65세 미만 환자의 4%)와 혈소판 감소증이 있는 고령 환자(만 65세 이상 환자의 11 %대 만 65세 미만 환자의 5%)에서 더 빈번하게 보고되었다.

권장되는 용량보다 과량 복용한 환자는 세심하게 모니터링 되어야 하며 적절한 보조 치료를 받아야 한다.

이 약은 복용한 환자에게서 피로, 어지러움, 및 무력증이 보고된 바 있으므로 운전이나 기계 사용 능력에 대한 평가시 이를 고려하여야 한다.

이 약은 시토크롬 P450 효소 3A4(CYP3A4)에 의해 일차적으로 대사된다.

중등도 이상의 CYP3A 억제제와의 병용투여는 이 약의 노출을 높일 수 있고 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여는 피해야 한다.

강력한 CYP3A 억제제

강력한 CYP3A 억제제인 케토코나졸과의 병용투여는 18명의 건강한 환자에게서 이 약의 노출(Cmax와 AUC0-last)을 각각 29배, 24배 증가시켰다. B-세포 악성종양 환자에서 수행한 약물상호작용 연구에서, 보리코나졸과의 병용투여는 이 약의 Cmax를 6.7배, AUC0-24h를 5.7배 증가시켰다. 임상연구에서 경도 그리고/또는 중등도의 CYP3A 억제제를 투여 받은 37명의 환자를 CYP3A 억제제와 병용투여하지 않은 76명의 환자들의 이브루티닙 노출과 비교하였을 때 관측된 최대 이브루티닙의 노출(AUC)은 2배 이하였다. 중등도 CYP3A 억제제(n=47)와 강력한 CYP3A 억제제(n=19)로 치료받은 66명의 환자들을 대상으로 한 안전성에 관한 임상 자료에서 유의미한 독성의 증가는 발견되지 않았다. 보리코나졸과 포사코나졸은 아래 표에 따라 용량을 조정하여 이 약과 병용할 수 있다. 이 외의 강력한 CYP3A 억제제(예. 케토코나졸, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 클래리트로마이신, 테리트로마이신, 이트라코나졸, 네파조돈, 코비시스타트)의 병용 투여는 피해야 하고, CYP3A 억제 가능성이 더 약한 대체제를 고려한다. 만약 유익성이 위험성을 상회하고, 강력한 CYP3A 억제제를 반드시 투여해야 하는 경우에는 아래 표에 따른다.

중등도 및 경도의 CYP3A 억제제

B-세포 악성종양 환자에서, 중등도 CYP3A 억제제인 에리트로마이신과의 병용투여는 이 약의 Cmax를 3.4배, AUC0-24h를 3.0배 증가시켰다. 만약 중등도 CYP3A 억제제(예, 플루코나졸, 에리트로마이신, 암프레나비르, 아프레피탄트, 아타자나비르, 시프로플록사신, 크리조티닙, 딜티아젬, 포삼프레나비르, 이매티닙, 베라파밀, 아미오다론, 드로네다론)를 쓰는 경우에는 억제제를 사용하는 동안 이 약의 용량을 아래 표에 따라 감량해야 한다. 경도의 CYP3A 억제제와 병용시에는 용량조절이 필요하지 않다. 환자의 독성을 모니터링하며, 필요시 용량 조절 지시에 따른다. 자몽과 세빌랴 오렌지는 중등도 CYP3A 억제제를 포함하고 있으므로 이 약의 투여기간 동안 피한다(용법용량 참조).

CYP3A 억제제 사용에 따른 이 약의 용량조절

대상환자군

병용약물

억제제 사용 기간 중 이 약의 권장용량a

B-세포 악성종양

경도의CYP3A 억제제

용량 조절이 필요하지 않다.

중등도의CYP3A 억제제

1일1회280mg

보리코나졸(1일2회200mg),

포사코나졸(1일2회200mg 현탁액과 동등하거나 그 이하 용량)

1일1회140mg

기타 강력한CYP3A 억제제,

포사코나졸 고용량b

병용사용을 피하고, CYP3A 억제 가능성이 더 약한 대체제를 고려한다.

해당 억제제를 단기간(7일 이내) 사용하는 경우 이 약을 휴약한다.

a. 이 약에 대한 이상반응을 관찰하고 권장 용량과 같이 용량을 감량하거나 휴약한다.

b.포사코나졸 고용량(포사코나졸 현탁액 1일 3회 200mg 또는 1일 2회 400mg, 포사코나졸정맥주사제 1일 1회 300mg, 포사코나졸 서방정 1일 1회 300mg

강력한 CYP3A 유도제와의 병용투여는 이 약의 혈중 농도를 90%까지 감소시킨다.

강력한 CYP3A 유도제(카르바마제핀, 리팜피신, 페니토인, 세인트 존스 워트)와의 병용투여는 피한다. CYP3A를 덜 유도하는 대체 약물을 고려할 수 있다.

소화기관에서의 잠재적인 약물 상호작용을 최소화 하기 위하여, 디곡신이나 메토트렉세이트 같은 좁은 치료 영역을 갖는 P-gp 혹은 유방암내성단백질(BCRP)성분은 이 약과 최소한 6시간 이상의 간격을 두고 복용한다. 이 약은 또한 BCRP 성분을 전신적으로 저해할 수 있으며, 로수바스타틴과 같은 BCRP 매개의 간 방출 약물의 노출을 증가시킬 수 있다.